Preview

Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии

Расширенный поиск

Реактогенность, безопасность и иммунологическая эффективность вакцины для профилактики ротавирусной инфекции пентавалентной живой при иммунизации детей (результаты многоцентрового клинического исследования)

https://doi.org/10.36233/0372-9311-2020-97-4-9

Полный текст:

Аннотация

Введение. Ротавирусная инфекция (РВИ) является наиболее распространенной причиной тяжелого гастроэнтерита у детей раннего возраста во всем мире: ежегодно 600 тыс. детей в мире умирают, около 3 млн нуждаются в госпитализации, 25 млн требуется врачебная помощь. Основной мерой борьбы с данной инфекцией признана вакцинопрофилактика. Цель работы — оценка реактогенности, безопасности и иммуногенности вакцины для профилактики РВИ пентавалентной живой при иммунизации детей.
Материалы и методы. В России впервые проведено многоцентровое проспективное рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование вакцины для профилактики РВИ пентавалентной живой с участием здоровых детей в возрасте 2 мес на момент первой вакцинации.
Результаты. Вакцина характеризовалась удовлетворительным профилем безопасности и высокой иммунологической активностью при трехкратной иммунизации детей. Отрицательной динамики в состоянии здоровья детей в ходе наблюдения не выявлено.
Обсуждение. Показатели сероконверсии, фактора сероконверсии и средней геометрической титров антител были сопоставимы с результатами зарубежных исследований как данного препарата, так и его аналогов.

Введение

Ротавирусная инфекция (РВИ) — самая массо­вая кишечная инфекция практически во всем мире. По данным экспертов ВОЗ, среди 1,0-1,2 млрд «диарейных заболеваний», регистрируемых ежегодно, 49-67% приходится на вирусные инфекции [1][2]. Столь широкое распространение РВИ определяет­ся рядом факторов: невозможностью эффективного воздействия на возбудителя инфекции вследствие большого количества носителей и отсутствия этиотропной терапии, неконтролируемостью путей передачи, высокой контагиозностью возбудителя и недостаточной эффективностью дезинфицирующих средств [3][4][5]. В силу высокой контагиозности (у де­тей выделяется >10 млрд вирусных частиц/мл стула, минимальная заражающая доза — 10 бляшкообразу­ющих единиц/мл) РВИ является одной из основных причин внутрибольничных диарей, доля которых в отдельные сезоны года может достигать 87% [6][7][8][9].

По данным экспертов ВОЗ, заболеваемость РВИ в различных странах колеблется в широких пределах: 250-3000 на 100 тыс. детей. Ежегодно в США наблюдается свыше 1 млн случаев тяжелых ротавирусных диарей среди пациентов в возрасте 1–4 года [10][11][12][13]. Массовые исследования в этой стране показали, что еще до начала программы вак­цинации от РВИ 80% детей были серопозитивны, что свидетельствовало о ранее перенесенной ими инфекции. Аналогичные исследования, проведен­ные в Польше в 2008 г., подтвердили наличие РВИ практически у каждого третьего ребенка с острой кишечной инфекцией [14][15].

По мнению ВОЗ, РВИ является ведущей при­чиной гастроэнтеритов у детей в возрасте младше 5 лет в странах как с низким, так и с высоким уров­нем экономического развития. Достоверные разли­чия имеет лишь показатель смертности, ее высокий уровень от РВИ наиболее характерен для развивающихся государств и достигает почти 82% смертель­ных случаев от РВИ на планете.

Проблема РВИ в экономически развитых странах стоит не менее остро. По оценкам евро­пейских экспертов, на 23,6 млн детей младше 5 лет, проживающих в странах Евросоюза, еже­годно приходится 3,6 млн эпизодов ротавирусного гастроэнтерита, частота составляет 1 случай кли­нически значимой инфекции на 7 детей ежегодно [16]. В результате инфекции ежегодно погибает 231 ребенок, более 87 тыс. госпитализируются и еще около 700 тыс. обращаются за медицинской помощью. В странах Евросоюза смертность от данной инфекции невысока, но именно РВИ опре­деляет высокую заболеваемость среди детского на­селения с наличием большого числа клинических форм, требующих госпитализации и обращения за неотложной помощью. Средняя продолжитель­ность госпитализации составляет 2-10 дней, стои­мость случая внутрибольничной РВИ — 1500 евро [15]. Доля ротавирусного гастроэнтерита в общем числе случаев острого гастроэнтерита у детей до 5 лет в европейских странах варьирует от 25,3% (Греция) до 63,5% (Норвегия). В других странах эта доля составляет 36-45% [16][17].

В структуре детской смертности от вакци­ноконтролируемых заболеваний РВИ, по данным ВОЗ, занимает 2-е место после пневмококковой инфекции [18][19][20][21]. В 2011 г. инфекционная диарея стала причиной 9,9% из 6,9 млн смертей в данной возрастной группе, причем более 70% умерших бы­ли младше 2 лет [14][18][19]. Среди этиологически расшифрованных вирусных диарей РВИ выявляет­ся в 65% случаев, причем ею обусловлены 17,8% смертельных диарей. Таким образом, ежегодно с ротавирусным гастроэнтеритом связано 197 тыс. смертей, т.е. каждый час от этой инфекции погибает 23 ребенка [14][18][20][21].

В России в структуре острых кишечных ин­фекций более 50% случаев приходится на острые кишечные инфекции вирусной этиологии (рота- и норовирусные). Заболеваемость РВИ в России на протяжении последних 10 лет сохраняет тенден­цию к росту и по итогам 2018 г. составила 81,3 на 100 тыс. населения. Очевидно, что одной из причин, обусловивших данную динамику, является улучше­ние качества лабораторной диагностики острых ки­шечных инфекций, что позволяет более детально обозначить основных возбудителей острых гастро­энтеритов у населения России [22]. Уровень вирусоносительства у детей раннего возраста составля­ет 1,5-9,0% [23].

Основной мерой борьбы с этой инфекцией в мире признана вакцинопрофилактика. В настоя­щее время вакцинация против РВИ внедрена в 69 странах мира и включена в календари профилак­тических прививок США, Бельгии, Германии, Ав­стрии, ряда стран Латинской Америки и др. [24­][25][26]. Курс вакцинации состоит из 2-3 доз, вводи­мых внутрь с интервалом 4-8 нед в течение первых 6 мес жизни (одновременно с вакцинами против дифтерии, столбняка, коклюша, полиомиелита и гемофильной инфекции). Эффективность имму­низации достигает 70-80%, а в отношении форм, требующих госпитализации или внутривенной ре­гидратации, — 100% [27][28]. В Мексике примене­ние вакцины против РВИ в течение первых 3 лет позволило сократить количество смертей у детей на 700 в год с момента вакцинации [25]. В Рос­сии Национальный календарь профилактических прививок (НКПП) иммунизацию детей от РВИ не предусматривает. Вакцинация проводится лишь в отдельных субъектах России в рамках региональ­ных программ (календарей) иммунизации.

В мире лицензированы и успешно применяют­ся две аттенуированные ротавирусные вакцины — пентавалентная реассортантная Ротатек («Merck Sharp & Dohme B.V.», Нидерланды) и моновалент­ная Ротарикс («GlaxoSmithKline Trading», Бельгия). На территории России в настоящее время зарегист­рирована лишь одна вакцина — Ротатек. Она содер­жит 5 реассортантных вирусов: 4 несут на наруж­ной оболочке поверхностные белки VP7 серотипов G1, G2, G3, G4 человеческих штаммов и VP4 серотипа P7 бычьего штамма, а 5-й — белок P1A от человеческого и белок G6 от бычьего родительских штаммов [29][30]. Отечественная вакцина против РВИ отсутствует.

В 2014 г. была создана термостабильная ораль­ная пятивалентная вакцина на основе бычьих рота­вирусов в Индии. С 2018 г. она стала доступна на международном уровне как преквалифицированная ВОЗ вакцина. Данный иммунобиологический пре­парат был апробирован в Индии и показал высокую эффективность (66,7%) [30][31].

В клинических исследованиях (I, II, III фа­зы) вакцины для профилактики РВИ пентавалент- ной живой (ВПЖ) («Serum Institute оf India Ltd.», Индия) в Индии и Нигере приняли участие более 15 тыс. человек. Исследуемые популяции включали взрослых, детей младшего возраста и новорожден­ных. В ходе клинических исследований была дока­зана безопасность и хорошая переносимость ВПЖ во всех возрастных группах. Серьезные нежела­тельные явления не отмечались. Зарегистрировано несколько нежелательных явлений, которые были умеренными и преходящими. Выделения вируса в образцах стула не наблюдалось.

Проведенные клинические исследования по­казали наиболее высокую иммуногенность и про­филактическую эффективность ВПЖ при иммуни­зации детей в возрасте 4-6 нед в режиме, предус­матривающем введение 3 доз вакцины. Три дозы вакцины вводили в сочетании с вакцинами против дифтерии, столбняка, коклюша, гемофильной ин­фекции, гепатита В и полиомиелита, что могло обе­спечить быстрое расширение масштабов иммуниза­ции с использованием ВПЖ, сокращение расходов и нагрузки, которая ложится на плечи семей в связи с посещением центров вакцинации.

С учетом вышеизложенного с целью государ­ственной регистрации данного препарата в России было проведено проспективное рандомизирован­ное двойное слепое плацебоконтролируемое кли­ническое исследование безопасности и эффектив­ности ВПЖ на здоровых добровольцах в возрасте 18-45 лет в соответствии с Протоколом клиниче­ского исследования № РТВ 001/18 и получено раз­решение МЗ РФ для проведения клинических ис­следований на детях (№ 46 от 29.01.2019 г.).

Целью настоящего исследования явилась оценка реактогенности, безопасности и иммуноло­гической эффективности ВПЖ с участием детей. Исследование данной вакцины при иммунизации детей раннего возраста в России проведено нами впервые.

Материалы и методы

Реактогенность, безопасность и иммунологи­ческая эффективность ВПЖ были изучены в мно­гоцентровом проспективном рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клини­ческом исследовании с участием здоровых детей в возрасте 2 мес на момент первой вакцинации.

ВПЖ представляет собой стерильную лиофилизированную массу от розоватого до желтова­то-белого цвета, рН 6,8-8,8. Для растворения лиофилизата используют цитратно-бикарбонатный буферный раствор, который предотвращает инак­тивацию лекарственной формы в кислой среде же­лудка. В состав цитратно-бикарбонатного буфер­ного раствора входят бикарбонат натрия и кислоты лимонной моногидрат. Растворитель представляет собой прозрачную бесцветную жидкость. Растворе­ние производят перед применением ВПЖ. Одна до­за (2,5 мл) содержит живые реассортанты человече­ского и бычьего ротавирусов, выращенные на куль­туре клеток Vero: ротавирусы типа G1, G2, G3, G4 и G9 не менее 105,6 фокус флюоресцирующих единиц каждого. Все штаммы содержат ген VP7 соответ­ствующего серотипа из штаммов человеческих ви­русов, реассортантных с бычьим ротавирусом.

Бычьи и человеческие реассортантные штам­мы серотипов G1, G2, G3, G4 и G9 предоставлены компании «Serum Institute оf India Ltd.» (Индия) доктором А.З. Капайкианом (Национальный инсти­тут здравоохранения, США). В «Serum Institute оf India Ltd.» приготовили первичный банк вакцинных штаммов вируса, вторичный банк вакцинных штам­мов вируса и рабочий банк вакцинных штаммов вируса для использования в производстве монова­лентной нефасованной вакцины. В качестве стаби­лизатора в процессе производства готовой лекар­ственной формы использовали сахарозу и глицин, которые обеспечивают стабильность препарата в разных температурных режимах.

Клиническое исследование с участием детей проводилось в соответствии с этическими нормами и требованиями, регламентированными Хельсинк­ской декларацией (2013 г.), а также нормативными документами, регламентирующими проведение кли­нических исследований в России.

Исследование проводилось в двух клиниче­ских центрах: в Перми и Тюмени.

Критерии включения: здоровые дети мужско­го или женского пола в возрасте 2 мес на момент проведения первой вакцинации, не имеющие про­тивопоказаний к иммунизации, гестационный воз­раст которых составил >37 нед, вес при рождении >2500 г, привитые согласно возрасту в соответствии с НКПП. Для включения в исследование родитель ребенка должен был собственноручно и доброволь­но подписать информированное согласие и выпол­нять требования протокола.

Критерии невключения:

  • диарея или кровь в кале в анамнезе или на­рушение режима дефекации за последние 14 дней;
  • хронические заболевания желудочно-ки­шечного тракта, инвагинация кишечника и врожденные пороки развития желудочно-ки­шечного тракта, предрасполагающие к ней;
  • операции на органах брюшной полости;
  • аллергические реакции на компоненты вак­цины или на любую предшествовавшую вак­цинацию;
  • сильные поствакцинальные реакции и ос­ложнения, связанные с любой предыдущей вакцинацией;
  • наличие какого-либо значительного систем­ного нарушения со стороны легких, печени, почек, кожных покровов, сердечно-сосуди­стой системы, желудочно-кишечного тракта, эндокринной системы, иммунной системы, нервной системы, а также онкологическое или аутоиммунное заболевание;
  • врожденные или генетические нарушения;
  • острые инфекционные или неинфекционные заболевания на момент включения в иссле­дование или если прошло менее 4 нед после выздоровления;
  • наличие в анамнезе доказанного перене­сенного гепатита В, дифтерии, столбняка, коклюша, полиомиелита, гемофильной или пневмококковой инфекции;
  • подтвержденное либо подозреваемое имму- нодефицитное состояние (наследственный или врожденный иммунодефицит);
  • постоянное применение иммуносупрессоров или иммуномодуляторов, стероидных препа­ратов, иммуноглобулинов или компонентов крови.

Исследование состояло из 3 этапов. Первый этап состоял из периода скрининга, длительность которого могла достигать 7 дней, и периода после­дующего первичного динамического наблюдения за развитием ребенка после введения 1-й дозы ВПЖ длительностью 30 дней.

Второй этап включал 2-е введение ВПЖ с по­следующим вторичным динамическим наблюдени­ем за развитием ребенка длительностью 45 дней.

Третий этап — 3-е введение ВПЖ с последу­ющим третичным динамическим наблюдением за развитием ребенка, согласно общепринятым педи­атрическим нормам, длительностью 30 дней. По данным клинических и лабораторных методов об­следования в исследование были включены 100 де­тей с верифицированным диагнозом «здоров», со­ответствовавшие критериям включения и не имев­шие критериев невключения.

Все дети-участники были рандомизирова­ны в соотношении 1:1 в одну из групп: 1-я группа (п = 50) — дети, которые получали ВПЖ трехкратно перорально с интервалом не менее 4 нед в объеме 2,5 мл; 2-я группа (п = 50) — дети, которые получа­ли плацебо трехкратно перорально с интервалом не менее 4 нед в объеме 2,5 мл.

Все дети — участники исследования получа­ли другие профилактические прививки в соответ­ствии с НК1 Il I: против пневмококковой инфекции (в возрасте 2 мес — первая вакцинация, в возрасте 4,5 мес — вторая вакцинация), дифтерии, коклюша, столбняка, полиомиелита (в возрасте 3 мес — пер­вая вакцинация, в возрасте 4,5 мес — вторая вакци­нация). При этом допускалась одновременная вак­цинация с введением ВПЖ/плацебо.

Реактогенность и безопасность ВПЖ оцени­вали по данным физикального осмотра, антропо­метрии, результатам измерений частоты сердечных сокращений, частоты дыхания, температуры тела, частоте возникновения поствакцинальных реакций и нежелательных явлений, а также по данным ла­бораторных исследований в ходе активного (визиты в поликлинику и телефонные звонки) и пассивного (дневники наблюдения, заполняемые родителями) наблюдения за участниками процесса.

После приема каждой дозы ВПЖ или плаце­бо все участники исследования наблюдались в ис­следовательском центре в течение 2 ч. Через 30 и 60 мин после приема дозы ВПЖ/плацебо врач-ис­следователь проводил физикальный осмотр и из­мерял основные жизненно важные показатели. Через 6 ч после каждой вакцинации врач-иссле­дователь совершал телефонный звонок родителю ребенка.

Оценка выраженности поствакцинальных ре­акций проводилась по 4-балльной шкале по следую­щим критериям:

  • реакция не выражена;
  • слабая степень выраженности реакции — на­личие слабовыраженных симптомов, гипер­термия 37,0-37,5°С;
  • средняя степень выраженности — симптомы, заметно нарушающие нормальную ежеднев­ную деятельность, гипертермия 37,6-38,5°С;
  • сильная реакция — симптомы, препятствую­щие нормальной ежедневной деятельности, гипертермия >38,6°С.

Лабораторные исследования включали опреде­ление показателей клинического (уровень гемогло­бина, скорость оседания эритроцитов, форменные элементы, лейкоцитарная формула, тромбоциты, эритроциты) и биохимического (содержание ала­нин- и аспартатаминотрансферазы, γ-глутамилтрансферазы, билирубина общего, общего белка, мочевины, креатинина, С-реактивного белка, глю­козы) анализов крови, общего анализа мочи (содер­жание белка, глюкозы, клеточных элементов, солей, удельный вес, pH) и определение уровня общего IgE в сыворотках крови участников исследования.

Иммунологическую эффективность ВПЖ оценивали по величине титра антител (IgA) к ро­тавирусу в сыворотках крови детей до введения и после трехкратного введения исследуемого препа­рата. Изучение противоротавирусного IgA прово­дили в исследовательской лаборатории «Wellcome Trust» Христианского медицинского колледжа (Индия) методом иммуноферментного анализа в соответствии с утвержденной стандартной опе­рационной процедурой «WTRL/ASA/035 «Опре­деление антиротавирусного IgA методом ИФА с использованием 1% реагента для вестерн-блоттинга». Валидированная аналитическая процедура иммуноферментного анализа предназначена для количественной оценки антител IgA к ротавирусу в образцах сыворотки крови человека при анализе результатов клинических исследований ротавирусных вакцин.

В данном анализе использовали очищенные противовирусные IgG кролика в качестве иммоби­лизованных антител для связывания лизатов рота­вируса. Связанный лизат ротавируса иммобилизует противоротавирусное антитело, присутствующее в испытательном образце. Противоротавирусное ан­титело IgA обнаруживается биотинилированным вторичным антителом к IgA. Определение ампли- фицировано предварительно сформированным комплексом авидин-биотинпероксидазы хрена. Концентрацию специфичного к ротавирусу IgA в тестовом образце определяли путем экстраполиро­вания из стандартной кривой, которую составляли из нескольких разведений референтного стандарта с известным количеством противоротавирусного IgA (в ЕД/мл).

В лаборатории было проведено изучение 197 проб сывороток крови детей раннего возраста, при­нявших участие в исследовании. Образцы храни­лись при -20°C до проведения тестирования.

Иммуногенность ВПЖ оценивали по следую­щим показателям:

  • средняя геометрическая величина титра (СГТ) антител (IgA) у детей до вакцинации и не менее чем через 4 нед после 3-й вакци­нации;
  • уровень сероконверсии — количество и про­цент детей, у которых величина титра анти­тел (IgA) не менее чем через 4 нед после 3-й вакцинации повысилась в 2-4 раза и более по сравнению с исходным уровнем;
  • фактор сероконверсии — кратность приро­ста СГТ антител (IgA) не менее чем через 4 нед после 3-й вакцинации по сравнению с исходным уровнем.

Статистический анализ проводили с исполь­зованием методов параметрической и непараме­трической статистики. Достоверность различий оценивали при помощи компьютерной программы «Statistica 6.0» с использованием t-распределения Стьюдента и критерия χ2. Уровень статистической значимости (вероятность получения ошибки) 95% расценивали как наличие статистически значи­мых различий между двумя явлениями (применя­ли однофакторный дисперсионный анализ). Для создания базы данных была применена программа MS Excel. При анализе полученных результатов определяли средние величины и стандартное от­клонение.

Результаты

В ходе исследования зарегистрировано 55 по- ствакцинальных реакций у 25 участников.

Через 60 мин после приема 1, 2 и 3-й доз вак­цины поствакцинальных реакций не зарегистри­ровано. По результатам телефонного звонка через 6 ч после 1-й иммунизации было зарегистрировано 7 поствакцинальных реакций у 2 участников иссле­дования из 1-й группы в виде раздражительности, беспокойства, вздутия живота, снижения аппетита и повышения температуры тела до 37,6оС. Во 2-й группе поствакцинальных реакций в течение 6 ч не было.

Всего в течение 7 дней после 1-го введения препарата зарегистрировано 11 поствакцинальных реакций у 4 участников исследования из 1-й группы и 13 — у 5 участников исследования из 2-й группы. В дальнейшем в группе наблюдения после введения 2-й дозы препарата в течение 7 дней было зареги­стрировано 10 реакций, после 3-й — 1. При этом в группе сравнения было зарегистрировано 1 и 7 ре­акций соответственно. Характеристика поствакцинальных реакций по степени выраженности на всех этапах исследования представлена в табл. 1.

Таблица 1. Поствакцинальные реакции, зарегистрированные у участников исследования в течение первых 7 дней после введения препарата

Table 1. Postvaccinal reactions recorded in the trial participants during the first 7 days after the vaccination

Клинические проявления реакций

Clinical manifestations of reactions

Степень выраженности

Intensity

I этап исследования

Phase I of the trial

II этап исследования

Phase II of the trial

III этап исследования

Phase III of the trial

Итого

Total

X2*

1-я группа

1st group (n = 50)

2-я группа

2nd group (n = 50)

1-я группа

1st group (n = 49)

2-я группа

2nd group (n = 49)

1-я группа

1st group (n = 48)

2-я группа

2nd group (n = 49)

1-я группа

1st group (n = 50)

2-я группа

2nd group (n = 50)

Вздутие живота

Слабая

1 (2%)

1 (2%)

1 (2,1%)

0

0

0

2

1

0,344

Bloating

Mild

 

 

 

 

 

 

(4%)

(2%)

 

 

Средняя

0

0

0

0

0

0

 

 

 

 

Moderate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сильная

0

0

0

0

0

0

 

 

 

 

Severe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Кишечные колики

Слабая

0

1 (2%)

0

0

0

0

0

2

2,041

Bellyaches

Mild

 

 

 

 

 

 

 

(4%)

 

 

Средняя

0

1 (2%)

0

0

0

0

 

 

 

 

Moderate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сильная

0

0

0

0

0

0

 

 

 

 

Severe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Окончание табл. 1. End of Table 1.

Диарея (жидкий стул)

Слабая

1 (2%)

0

0

0

0

0

1

0

1,010

Diarrhea (loose stool)

Mild

 

 

 

 

 

 

(2%)

 

 

 

Средняя

0

0

0

0

0

0

 

 

 

 

Moderate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сильная

0

0

0

0

0

0

 

 

 

 

Severe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Повышение температуры тела

Слабая

1 (2%)

0

1 (2,1%)

0

0

0

5

3

0,543

Elevated body temperature

Mild

 

 

 

 

 

 

(10%)

(6 %)

 

 

 

Средняя

1 (2%)

1 (2%)

1 (2,1%)

0

1 (2,1%)

1 (2,1%)

 

 

 

 

Moderate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сильная

0

0

0

0

0

1 (2,1%)

 

 

 

 

Severe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Раздражи­тельность

Слабая

3 (6%)

1 (2%)

1 (2,1%)

0

0

1 (2,1%)

4

3

0,154

Irritability

Mild

 

 

 

 

 

 

(8%)

(6%)

 

 

Средняя

0

1 (2%)

0

0

0

0

 

 

 

 

Moderate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сильная

0

 

0

0

0

0

 

 

 

 

Severe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Беспокойство

Слабая

2 (4%)

1 (2%)

3 (6,2%)

0

0

1 (2,1%)

5

3

0,543

Restlessness

Mild

 

 

 

 

 

 

(10%)

(6%)

 

 

Средняя

0

1 (2%)

0

0

0

0

 

 

 

 

Moderate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сильная

0

0

0

0

0

0

 

 

 

 

Severe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Снижение аппетита

Слабая

2 (4%)

3 (6%)

2 (4,1%)

0

0

1 (2,1%)

4

4

0,000

Decreased appetite

Mild

 

 

 

 

 

 

(8%)

(8%)

 

 

Средняя

0

0

0

0

0

0

 

 

 

 

Moderate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сильная

0

0

0

0

0

0

 

 

 

 

Severe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Капризность

Слабая

0

0

1 (2,1%)

0

0

0

1

1

0,000

Naughtiness

Mild

 

 

 

 

 

 

(2%)

(2%)

 

 

Средняя

0

0

0

0

0

1 (2,1%)

 

 

 

 

Moderate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сильная

0

0

0

0

0

0

 

 

 

 

Severe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Плач

Слабая

0

2 (4%)

0

0

0

0

0

2

2,041

Crying

Mild

 

 

 

 

 

 

 

(4%)

 

 

Средняя

0

0

0

0

0

0

 

 

 

 

Moderate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сильная

0

0

0

0

0

0

 

 

 

 

Severe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Снижение уровня активности

Слабая

0

0

0

1 (2,1%)

0

1 (2,1%)

0

2

2,041

Decreased activity

Mild

 

 

 

 

 

 

 

(4%)

 

 

Средняя

0

0

0

0

0

0

 

 

 

 

Moderate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Сильная

0

0

0

0

0

0

 

 

 

 

Severe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Примечание. *Критическое значение критерия χ2 Пирсона при уровне значимости p = 0,05 составляет 3,841.

Note. *The critical value of the Pearson chi-square (χ2) is 3.841 at the significance level p = 0.05.

Таким образом, в течение 7-дневного наблюде­ния после трехкратного введения препаратов заре­гистрировано 43 поствакцинальных реакции. Они были слабыми или средними, за исключением од­ной сильной температурной реакции у ребенка из 2-й группы. Корригирующая терапия для снятия нежелательных симптомов использовалась только в 2 случаях: для купирования температурной реакции после 3-й иммунизации у ребенка из 2-й группы и купирования таких симптомов, как вздутие живота и кишечные колики, после 1-й иммунизации у ребенка из 2-й группы. Все реакции были кратковременными (длительность от нескольких часов до 3 сут) и раз­решились выздоровлением без последствий.

Статистически значимых различий в частоте зарегистрированных поствакцинальных реакций между группами не выявлено.

Обращает внимание, что возникновение ки­шечных колик, вялости и плача было отмечено только у детей из 2-й группы, что исключает связь с введением ВЖП. Кроме того, такие реакции, как повышение температуры тела, раздражительность, плач, снижение аппетита, диарея, как известно, характерны и для вакцин Превенар® 13 и Пентак- сим®, которые участники исследования получали одновременно с исследуемым препаратом, соглас­но НКПП. Вероятно, поствакцинальные реакции, зарегистрированные в течение 7-дневного периода наблюдения после введения ВПЖ, могли быть обу­словлены и сопутствующей вакцинацией.

Наряду с этими реакциями за весь период наблюдения за детьми было зарегистрировано 12 побочных проявлений после иммунизации в ви­де неблагоприятных симптомов, жалоб или интеркуррентных заболеваний, не связанных с иммуни­зацией, из которых 9 — у детей 1 -й группы и 3 — среди детей из 2-й группы. При этом все они были слабой или средней степени тяжести, за исклю­чением повышения температуры тела до 38,7оС у 1 ребенка из 2-й группы, которое было оценено как тяжелое. Статистически значимых различий в ча­стоте развития и степени тяжести побочных про­явлений после иммунизации между группами не выявлено.

Полученные результаты по безопасности ВПЖ сопоставимы с результатами клинических исследо­ваний вакцины Ротатек, которая зарегистрирована и успешно используется в России. При изучении безопасности вакцины Ротатек нежелательные ре­акции регистрировались в течение 42 дней после вакцинации. Наиболее частыми нежелательными явлениями также явились инфекции верхнего ды­хательного тракта, диарея, рвота, острый средний отит, кашель и раздражительность [29].

По данным зарубежной литературы, исполь­зование ротавирусной вакцины нередко ассоции­ровалось с повышенной частотой возникновения инвагинации кишечника, необычной формы непро­ходимости кишечника [32][33]. В ходе проведения нашего клинического исследования поствакциналь- ных осложнений, включая инвагинацию кишечни­ка, а также серьезных нежелательных явлений не зарегистрировано.

Анализ влияния введения вакцины на показа­тели клинического и биохимического анализов кро­ви, общего анализа мочи показал, что лабораторные показатели, регистрируемые в динамике наблюде­ния, колебались в пределах физиологической нор­мы, существенного отклонения от фоновых значе­ний не отмечено.

Аллергизирующих свойств у ВПЖ не выявле­но — показатели сывороточного IgE не претерпевали значительных изменений в динамике наблюдения.

Отрицательной динамики в состоянии здоро­вья детей, привитых как ВПЖ, так и плацебо, не выявлено. Дети развивались гармонично, в соответ­ствии с возрастом. Результаты проведенных лабо­раторных исследований подтвердили, что введение ВПЖ не оказывает негативного влияния на основ­ные показатели клинического и биохимического анализов крови и показатели общего анализа мочи.

Таким образом, полученные нами результаты свидетельствуют об удовлетворительном профиле безопасности ВПЖ при трехкратной иммунизации детей. Полученные результаты были сопоставимы с данными зарубежных и отечественных авторов [30][32].

Оценка иммунологической эффективности ВПЖ показала, что доля детей — участников кли­нического исследования, которые были серопо­зитивными с концентрацией ротавирусспецифического IgA >20 Ед/мл на момент их включения в исследование перед приемом 1-й дозы, состави­ла 20,8% в группе наблюдения и 32,7% в группе сравнения, что подтверждает данные литературы о возможной серопозитивности младенцев, причи­ной которой могут быть высокий уровень воздей­ствия природной ротавирусной инфекции в очень раннем возрасте (ранее полученные результаты клинических исследований изучаемой вакцины в Индии и Нигере), трансплацентарная передача ма­теринских антител ребенку, а также алиментарный путь передачи материнских антител через грудное молоко [34].

Проведение трехкратной вакцинации серопо­зитивных детей позволило достичь показателя сероконверсии 50%. В группе исходно серонегативных участников 92,1% привитых ВПЖ имели четырех­кратное и более увеличение титра специфических антител. Увеличение количества специфических ан­тител IgA после трехкратного введения ВПЖ в 1-й группе статистически значимо отличалось от крат­ности увеличения уровня IgA в группе плацебо (t = 2,020; р = 0,047).

Результаты оценки иммунологической эффек­тивности ВПЖ в популяции серонегативных и се­ропозитивных детей — участников исследования представлены в табл. 2.

 

Таблица 2. Иммунологическая эффективность ВПЖ

Table 2. Immunological efficacy of BRV-PV

Группа

Group

СГТ антител, Ед/мл

GMC of antibodies, U/ml

Кратность нараста­ния титров антител

Antibody titer ratio

Количество лиц с не менее чем 2-кратной сероконверсией

Number of individuals with ≥2 seroconversions

Количество лиц с не менее чем 3-кратной сероконверсией

Number of individuals with ≥3 seroconversions

Количество лиц с не менее чем 4-кратной сероконверсией

Number of individuals with ≥4 seroconversions

до вакцинации

before vaccination

после трехкратной вакцинации

after three-dose vaccination

t

(p-value)

абс.

abs

(n)

% [95% ДИ]

% [95% CI]

абс.

abs

(n)

абс.

abs

(n)

% [95% ДИ]

% [95% CI]

СГТ [95% ДИ]

GMC [95% CI]

1 (n = 48)

3,4

130,8

2,819

39,05

40

83,3

39

38

79,2

 

[1,64-6,87]

[79,3-215,6]

(0,007)*

 

 

[70,4-91,3]

 

 

[65,7-88,3]

2 (n = 49)

5,9

16,6

0,556

2,80

22

44,9

19

17

34,7

 

[2,7-11,2]

[8,2-32,0]

(0,581)

 

 

[31,9-58,7]

 

 

[22,9-48,7]

t (p-value)

0,385

3,499

-

2,493

χ2

15,531*

 

 

19,534*

 

(0,701)

(0,0007)*

 

(0,014)*

 

 

 

 

 

Примечание. *Статистически значимые различия.

Note. *Statistically significant differences

 

Обсуждение

Полученные результаты свидетельствуют о высоких иммуногенных свойствах ВПЖ и явля­ются доказательством того, что сероконверсия при трехкратной иммунизации может происходить даже у исходно серопозитивных лиц, что подтверждает ранее полученные результаты клинических исследований и позволяет предполагать высокую потенциальную эффективность препарата [35].

Таким образом, проведенные исследования позволяют заключить, что ВПЖ характеризуется удовлетворительным профилем безопасности, высокой иммуногенностью при трехкратной иммунизации детей и может быть рекомендована к регистрации для иммунизации детей с 2-месячного возраста. Вопрос о локализации производства вакцин против РВИ на отечественных предприятиях в условиях сопоставимости двух зарегистрированных вакцин по показателям безопасности и иммуногенности может быть решен на основе результатов фармакоэкономического анализа.

Обсуждение

Полученные результаты свидетельствуют о высоких иммуногенных свойствах ВПЖ и явля­ются доказательством того, что сероконверсия при трехкратной иммунизации может происходить даже у исходно серопозитивных лиц, что подтверждает ранее полученные результаты клинических исследований и позволяет предполагать высокую потенциальную эффективность препарата [35].

Таким образом, проведенные исследования позволяют заключить, что ВПЖ характеризуется удовлетворительным профилем безопасности, высокой иммуногенностью при трехкратной иммунизации детей и может быть рекомендована к регистрации для иммунизации детей с 2-месячного возраста. Вопрос о локализации производства вакцин против РВИ на отечественных предприятиях в условиях сопоставимости двух зарегистрированных вакцин по показателям безопасности и иммуногенности может быть решен на основе результатов фармакоэкономического анализа.

Список литературы

1. Das J.K., Salam R.A., Bhutta Z.A. Global burden of childhood diarrhea and interventions. Curr. Opin. Infect Dis. 2014; 27(5): 451-458.

2. Saha S.K., Arifeen Sh., Schrag S.J. Aetiology of neonatal infection in South Asia (ANISA): an initiative to identify appropriate program priorities to save newborns. Pediatr. Infect. Dis. J. 2016; 35(5): S6-S8.

3. Таточенко В.К., Озерецковский Н.А., Федоров А.М. Иммунопрофилактика-2014: (Справочник). М.: ПедиатрЪ; 2014: 153-8.

4. Вакцинопрофилактика ротавирусной инфекции у детей: Клинические рекомендации. М.; 2017.

5. Резолюция заседания Экспертного совета по ротавирусной инфекции и современным возможностям вакцинопрофилактики. Вопросы современной педиатрии. 2019; 18(4): 305-8.

6. Fischer T.K., Bresee J.S., Glass R.I. Rotavirus vaccines and the prevention of hospital-acquired diarrhea in children. Vaccine. 2004; 22(Suppl. 1): S49-54. DOI: http://doi.org/10.1016/j.vaccine.2004.08.017

7. Dormitzer P.R. Rotaviruses. In: Bennett J., Dolin R., Blaser M.J., eds. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. London: Churchill Livingstone; 2004: 1902-13.

8. Offit P.A. Rotaviruses. In: Bennett J., Dolin R., Blaser M.J., eds. Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. London: Churchill Livingstone; 2000: 1696-703.

9. Послова Л.Ю., Ковалишена О.В., Чубукова О.А., Сергеева А.В. Клинико-эпидемиологическая характеристика ротавирусной инфекции в детском многопрофильном стационаре. Медицинский альманах. 2015; (5): 60-5.

10. Bruun T., Salamanca B.V., Bekkevold T. et al. Burden of rotavirus disease in Norwey: using national registries for public health research. Pediatr. Infect. Dis. J. 2016; 35(4): 396-400.

11. Ozkaya-Parlakay A., Tezer H. Burden of rotavirus in hospitalized children in Turkey. Pediatr. Infect. Dis. J. 2014; 33(9): 992-993.

12. Pijnacker R.M., Mughini-Gras L., Vennema H. et al. Marked decrease in rotavirus detections among preschool children unvaccinated for rotavirus in the Netherlands, 2014. Pediatr. Infect. Dis. J. 2016; 35(7): 809-811.

13. Redondo-González O., TenÍas-Burillo J.M. A multifactorial regression analysis of the features of community-acquired rotavirus requiring hospitalization in Spain as represented in the Minimum Basic Data Set. Epidemiol. Infect. 2016; 144(12): 2509-16.

14. Health Epidemiology Reference Group of the World Health Organization and UNICEF Global causes of diarrheal disease mortality in children younger 5 years of age: a systematic review. PLoS One. 2013; 8(9): e72788.

15. Goto T., Tsugawa Y., Mansbach J.M. et al. Trends in infectious disease hospitalizations in US children, 2000 to 2012. Pediatr. Infect. Dis. J. 2016; 35(9): e158-e163.

16. Iturriza-Gómara M., Dallman T., Bányai K., et al. Rotavirus surveillance in Еurope, 2005-2008: web-enabled reporting and real-time analysis of genotyping and epidemiological data. J. Infect. Dis. 2009; (1): 215-221.

17. Estimated rotavirus deaths for children under 5 years of age. Available at: http://www.who.int/immunization/monitoring_surveillance/burden/estimates/rotavirus/en.

18. ВОЗ. Неинфекционные заболевания. Available at: http://www.who.int/mediacentre/factsheets/fs355/ru/

19. Clark A., Black R., Tate J., Roose A., Kotloff K., Lam D., et al. Estimating global, regional and national rotavirus deaths in children aged <5 years: current approaches, new analyses and proposed improvements. PloS One. 2017; 12(9): e0183392. DOI: http://doi.org/10.1371/journal.pone.0183392

20. Институт по измерению показателей здоровья и оценке состояния здоровья, Сеть человеческого развития, Всемирный банк. Глобальное бремя болезней: Порождение доказательств, направление политики. Региональное издание для Европы и Центральной Азии. Сиэтл: IHME; 2013.

21. ВОЗ. Всемирный доклад о старении и здоровье. 2016. Available at: http://apps.who.int/iris/bitstream/10665/186463/10/9789244565049_rus.pdf

22. О состоянии санитарно-эпидемиологического благополучия населения в Российской Федерации в 2018 году: Государственный доклад. М.; 2017.

23. Лобзин Ю.В. Клинические рекомендации (протокол лечения) оказания медицинской помощи детям больным ротавирусной инфекцией. М.; 2015.

24. Озерецковский Н.А. Календарь профилактических прививок США на 2014 год. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2014; (1): 80.

25. Фельдблюм И.В., Алыева М.Х. Вакцинопрофилактика сегодня: достижения, проблемы, пути совершенствования. В кн.: Материалы Всероссийской научно-практической конференции «Перспективы развития производства и применения иммунобиологических препаратов в XXI веке». Пермь; 2018: 24-30.

26. Брико Н.И., Фельдблюм И.В. Современная концепция развития вакцинопрофилактики в России. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2019; 18(5): 4-13. DOI: http://doi.org/10.31631/2073-3046-2019-18-5-4-1

27. Patel M.M., Steele D., Gentsch J.R. et al. Real-world impact of rotavirus vaccination. Pediatr. Infect. Dis. J. 2011; 30(1 Suppl): S1-S5.

28. Rotavirus vaccines: WHO position paper – January 2013. Wkly Epidemiol. Rec. 2013; 88(5): 49-64.

29. Гречуха Т.А., Новикова Д.А., Ткаченко Н.Е., Намазова-Баранова Л.С. Современный взгляд на возможность профилактики ротавирусной инфекции. Детские инфекции. 2014; 13(4): 30-2.

30. Намазова-Баранова Л.С., Федосеенко М.В., Вишнёва Е.А., Таточенко В.К., Селимзянова Л.Р., Чемакина Д.С. Вакцинация против ротавирусной инфекции: 10-летний мировой опыт успешного применения. Вопросы современной педиатрии. 2017; 16(4): 273-85. DOI: http://doi.org/10.15690/vsp.v16i4.1773

31. Шевцов В.А., Евреинова Е.Э., Индикова И.Н., Хантимирова Л.М., Горенков Д.В., Рукавишников А.В. Эффективность и безопасность вакцин для профилактики ротавирусной инфекции. Биопрепараты. Профилактика, диагностика, лечение. 2019; 19(4): 215-24. DOI: http://doi.org/10.30895/2221-996X-2019-19-4-215-224

32. Santosham M., Steele D. Rotavirus vaccines – a new hope. N. Engl. J. Med. 2017; 376(12): 1170-2. DOI: http://doi.org/10.1056/NEJMe1701347

33. Руженцова Т.А., Плоскирева А.А., Горелов А.В. Осложнения ротавирусной инфекции у детей. Педиатрия. Журнал им. Г.Н. Сперанского. 2016; 95(2): 38-43.

34. Tate J.E., Parashar U.D. Approaches to monitoring intussusception following rotavirus vaccination. Expert. Opin. Drug. Saf. 2019; 18(1): 21-7. DOI: http://doi.org/10.1080/14740338.2019.1561857

35. Groome M.J., Fairlie L., Morrison J., Fix A., Koen A., Masenya M., et al. Safety and immunogenicity of a parenteral trivalent P2-VP8 subunit rotavirus vaccine: a multisite, randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Infect. Dis. 2020; 20(7): 851-63. DOI: http://doi.org/10.1016/S1473-3099(20)30001-3


Об авторах

Ирина Викторовна Фельдблюм
ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера»
Россия
д.м.н., проф., зав. каф. эпидемиологии и гигиены


Ксения Андреевна Субботина
ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера»
Россия
к.м.н., доц. каф. эпидемиологии и гигиены


Ольга Александровна Рычкова
ФГБОУ ВО «Тюменский государственный медицинский университет»
Россия
д.м.н., доц., зав. каф. детских болезней лечебного факультета с курсом иммунологии и аллергологии


Александр Николаевич Миронов
ООО «Национальное Агентство Лекарственных Средств»
Россия
д.м.н., медицинский директор


Дарья Александровна Волкова
ФГБОУ ВО «Пермский государственный медицинский университет им. академика Е.А. Вагнера»
Россия
аспирант каф. эпидемиологии и гигиены


Азамат Олегович Метов
ООО «ФАРМ ЭЙД ЛТД»
Россия
генеральный директор


Ирина Вячеславовна Сакаева
ООО «Национальное Агентство Лекарственных Средств»
Россия
зам. генерального директора


Наталья Викторовна Купина
ООО «СиТиЭрФарм»
Россия
к.м.н., генеральный директор


Михаил Сергеевич Карбышев
ООО «ФАРМ ЭЙД ЛТД»
Россия
рук. направления трансфера технологий и научных исследований


Никита Александрович Миронов
ООО «Национальное Агентство Лекарственных Средств»
Россия
проектный менеджер доклинических и клинических исследований Департамента доклинических и клинических исследований


Ярослава Юрьевна Кондратьева
ООО «СиТиЭрФарм»
Россия
директор по качеству


Просмотров: 153


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0372-9311 (Print)
ISSN 2686-7613 (Online)