Журналов:     Статей:        

Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2020; 97: 312-323

Доклинические исследования безопасности, иммуногенности и защитной активности аттенуированных бактерий Bordetella pertussis на экспериментальной модели Macaca mulatta

Медкова Алиса Юрьевна, Синяшина Людмила Николаевна, Амичба Астанда Арнольдовна, Cемин Евгений Григорьевич, Шевцова Зинаида Всеволодовна, Матуа Алиса Зауровна, Джидарян Ануш Ашотовна, Кубрава Дженни Тамазовна, Конджария Ирина Георгиевна, Баркая В. С., Миквабия Зураб Ясонович, Каратаев Геннадий Иванович

https://doi.org/10.36233/0372-9311-2020-97-4-3

Аннотация

Введение. Рост заболеваемости коклюшем среди разных групп населения и несовершенство существующих профилактических препаратов требуют разработки новых безопасных вакцин, удобных для иммунизации детей раннего младенческого возраста, реиммунизации подростков и взрослых.
Целью настоящей работы является характеристика безопасности, иммуногенности и защитной активности сконструированных нами аттенуированных бактерий Bordetella pertussis 4МКS в тесте интраназального заражения иммунизированных обезьян Macaca mulatta вирулентными бактериями возбудителя коклюша.
Материалы и методы. Для иммунизации и экспериментальной инфекции использованы 5 половозрелых, клинически здоровых обезьян Macaca mulatta в возрасте 3–4 лет. Реиммунизацию проводили через 6 мес. В качестве контроля использовали 3 неиммунизированных животных того же возраста.
Результаты. Интраназальная однократная и повторная инокуляции аттенуированных бактерий B. pertussis не вызывали воспалительных процессов в носоглотке обезьян Macaca mulatta и изменений лабораторных показателей крови, наблюдаемых после экспериментальной инфекции нечеловекообразных приматов вирулентными бактериями. Не зарегистрировано увеличения количества общих IgE в сыворотке крови обезьян Macaca mulatta после однократной и двукратной иммунизации. Интраназальная иммунизация обезьян Macaca mulatta аттенуированными и вирулентными бактериями B. pertussis приводит к формированию защитной реакции организма на повторную инфекцию, проявляющейся в подавлении размножения бактерий, ускорении темпов их элиминации из носоглотки животных и развитии гуморального иммунного ответа на инфекцию. Развитие иммунитета к повторной коклюшной инфекции сопровождается выраженным бустерным эффектом.
Обсуждение. Представленные результаты указывают на общие механизмы формирования поствакцинального иммунитета в результате интраназальной вакцинации животных и постинфекционного противококлюшного иммунитета, обеспечивающих защиту от повторного инфицирования бактериями B. pertussis и развития клинических симптомов коклюша.

Список литературы

1. Pertussis vaccines: WHO position paper – September 2015. Wkly. Epidemiol. Rec. 2015; 90(35): 433-60.

2. Wood N., McIntyre P. Pertussis: review of epidemiology, diagnosis, management and prevention. Paediatr. Respir Rev. 2008; 9(3): 201-11. DOI: http://doi.org/10.1016/j.prrv.2008.05.010

3. Wiley K.E., Zuo Y., Macartney K.K., McIntyre P. Sources of pertussis infection in young infants: a review of key evidence informing targeting of the cocoon strategy. Vaccine. 2013; 31(4): 618-25. DOI: http://doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.11.052

4. Pinto M.V., Merkel T.J. Pertussis disease and transmission and host responses: insights from the baboon model of pertussis. J. Infect. 2017; 74(Suppl. 1): S114-9.

5. DOI: http://doi.org/10.1016/S0163-4453(17)30201-3

6. Медкова А.Ю., Аляпкина Ю.С., Синяшина Л.Н., Амелина И.П., Алексеев Я.И., Каратаев Г.И. и др. Распространенность стертых форм коклюша и анализ фазовых состояний бактерий Bordetella pertussis. Детские инфекции. 2010; 9(4): 19-22.

7. CDC. Pertussis epidemic – Washington, 2012. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2012; 61(28): 517-22.

8. Rosewell A., Spokes P., Gilmour R.E. NSW Annual vaccinepreventable disease report, 2011. NSW Public Health Bull. 2012; 23(9-10): 171-8. DOI: http://doi.org/10.1071/NB12086

9. Gonfiantini M.V., Carloni E., Gesualdo F., Pandolfi E., Agricola E., Rizzuto E., et al. Epidemiology of pertussis in Italy: disease trends over the last century. Euro Surveill. 2014; 19(40): 20921. DOI: http://doi.org/10.2807/1560-7917.es2014.19.40.20921

10. Health Protection report. Confirmed pertussis in England and Wales: data to end – November 2012. Available at: http://webarchive.nationalarchives.gov.uk/20140505162355/http://www.hpa.org.uk/hpr/archives/2012/news5112.htm

11. Федеральная служба по надзору в сфере защиты прав потребителей и благополучия человека. Инфекционная заболеваемость в Российской Федерации за январь–октябрь 2018 г. М.; 2018.

12. Лобзин Ю.В., Харит С.М. Проблемы вакцинопрофилактики: краткая история, современное состояние и пути решения. Эпидемиология и инфекционные болезни. Актуальные вопросы. 2014; (6): 30-7.

13. Warfel J.M., Zimmerman L.I., Merkel T.J. Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014; 111(2): 787-92. DOI: http://doi.org/10.1073/pnas.1314688110

14. Kilgore P.E., Salim A.M., Zervos M.J., Schmitt H.J. Pertussis: microbiology, disease, treatment, and prevention. Clin. Microbiol. Rev. 2016; 29(3): 449-86. DOI: http://doi.org/10.1128/CMR.00083-15

15. Chen Z., He Q. Immune persistence after pertussis vaccination. Hum. Vaccin. Immunother. 2017; 13(4): 744-56. DOI: http://doi.org/10.1080/21645515.2016.1259780

16. Guiso N., Njamkepo E., Vié le Sage F., Zepp F., Meyer C.U., Abitbol V., et al. Long-term humoral and cell-mediated immunity after acellular pertussis vaccination compares favourably with whole-cell vaccines 6 years after booster vaccination in the second year of life. Vaccine. 2007; 25(8): 1390-7. DOI: http://doi.org/10.1016/j.vaccine.2006.10.048

17. Amirthalingam G., Andrews N., Campbell H., Ribeiro S., Kara E., Donegan K., et al. Effectiveness of maternal pertussis vaccination in England: an observational study. Lancet. 2014; 384(9953): 1521-8. DOI: http://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60686-3

18. Сёмин Е.Г., Синяшина Л.Н., Медкова А.Ю. и др. Конструирование рекомбинантных аттенуированных бактерий Bordetella pertussis генотипа ptxP3. Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2018; (4): 33-41. DOI: https://doi.org/10.36233/0372-9311-2018-4-33-4118.

19. Синяшина Л.Н., Семин Е.Г., Медкова А.Ю., Сюндюкова Р.А., Каратаев Г.И. Доклиническое исследование токсичности и безопасности кандидатной живой коклюшной вакцины интраназального применения. Эпидемиология и вакцинопрофилактика. 2018; 17(6): 98-108. DOI: http://doi.org/10.31631/2073-3046-2018-17-98-108

20. Warfel J.M., Beren J., Kelly V.K., Lee G., Merkel T.J. Nonhuman primate model of pertussis. Infect. Immun. 2012; 80(4): 1530-6. DOI: http://doi.org/10.1128/IAI.06310-11

21. Warfel J.M., Zimmerman L.I., Merkel T.J. Comparison of three whole-cell pertussis vaccines in the baboon model of pertussis. Clin. Vaccine Immunol. 2015; 23(1): 47-54. DOI: http://doi.org/10.1128/CVI.00449-15

22. Locht C., Papin J.F., Lecher S., Debrie A.S., Thalen M., Solovay K., et al. Live attenuated pertussis vaccine BPZE1 protects baboons against B. pertussis. J. Infect. Dis. 2017; 216(1): 117-24. DOI: http://doi.org/10.1093/infdis/jix254

23. Кубрава Д.Т., Медкова А.Ю., Синяшина Л.Н., Шевцова З.В., Матуа А.З., Конджария И.Г. и др. Экспериментальный коклюш у обезьян. Вестник Российской академии медицинских наук. 2013; 68(8): 28-33.

24. Медкова А.Ю., Каратаев Г.И., Шевцова З.В., Матуа А.З., Семин Е.Г., Амичба А.А. и др. Эпизоотический очаг коклюша у обезьян вида Papio gamadryas. Журнал инфектологии. 2015; 7(3): 103-11. DOI: http://doi.org/10.22625/2072-6732-2015-7-3-103-111

25. Медкова А.Ю., Аляпкина Ю.С., Синяшина Л.Н., Амелина И.П., Алексеев Г.И., Боковой Я.И. и др. Выявление инсерционных мутантов авирулентных bvg-мутантов Bordetella pertussis у больных коклюшем, острой респираторной вирусной инфекцией и практически здоровых людей. Молекулярная генетика, микробиология и вирусология. 2010; (4): 27-31.

26. Bidet P., Liguori S., De Lauzanne A., Caro V., Lorrot M., Carol A., et al. Real-time PCR measurement of persistence of Bordetella pertussis DNA in nasopharyngeal secretions during antibiotic treatment of young children with pertussis. J. Clin. Microbiol. 2008; 46(11): 3636-8. DOI: http://doi.org/10.1128/JCM.01308-08

27. Li R., Cheng C., Chong S.Z., Lim A.R., Goh Y.F., Locht C., et al. Attenuated Bordetella pertussis BPZE1 protects against allergic airway inflammation and contact dermatitis in mouse models. Allergy. 2012; 67(10): 1250-8. DOI: http://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2012.02884.x

28. Нестерова Ю.В., Медкова А.Ю., Бабаченко И.В., Сёмин Е.Г., Калисникова Е.Л., Синяшина Л.Н. и др. Клинико-диагностическое значение генетических маркеров Bordetella pertussis у контактных лиц в семейных очагах. Журнал инфектологии. 2019; 11(1): 17-24. DOI: http://doi.org/10.22625/2072-6732-2019-11-1-17-24

29. Каратаев Г.И., Синяшина Л.Н., Медкова А.Ю., Семин Е.Г., Шевцова З.В., Матуа А.З. и др. Инсерционная инактивация оперона вирулентности в популяции персистирующих бактерий Bordetella pertussis. Генетика. 2016; 52(4): 422-30. DOI: http://doi.org/10.7868/S0016675816030085

Journal of microbiology, epidemiology and immunobiology. 2020; 97: 312-323

Preclinical studies of safety, immunogenicity and protective activity of attenuated Bordetella pertussis bacteria on the Macaca mulatta model

Medkova Alisa Yu., Sinyashina Lyudmila N., Amichba Astanda A., Semin Evgeniy G., Shevtsova Zinaida V., Matua Alisa Z., Djidaryan Anush A., Kubrava Dzhenni T., Kondzhariya Irina G., Barkaya Vladimir S., Mikvabiya Zurab Ya., Karataev Gennadiy I.

https://doi.org/10.36233/0372-9311-2020-97-4-3

Abstract

Introduction. An increasing incidence of pertussis among different groups of population and shortcomings of the existing preventive solutions pinpoint urgency of development of new safe vaccines suitable for immunization of infants and for booster immunization of adolescents and adults.
The purpose of this study is evaluation of safety, immunogenicity and protective activity of the new constructed attenuated Bordetella pertussis bacteria 4MKS by infecting immunized Macaca mulatta monkeys intranasally with virulent bacteria of the pertussis pathogen.
Materials and methods. Five adult, clinically healthy Macaca mulatta monkeys aged 3–4 years were used for immunization and experimental infection. The re-immunization was performed in 6 months. Three non-immunized animals of the same age were used as controls.
Results. The intranasal single-dose inoculation and re-inoculation of attenuated B. pertussis bacteria did not cause any nasopharyngeal inflammation in the rhesus monkeys and any changes in the blood lab test values after the nonhuman primates had been infected with virulent bacteria. No elevation of total IgE was detected in blood serum of the Macaca mulatta monkeys after the single-dose and double-dose immunization. When the monkeys were intranasally immunized with attenuated and virulent B. pertussis bacteria, they developed a defensive reaction to re-infection, namely suppression of the bacterial growth, increased rates of elimination of bacteria from the animals’ nasopharynxes and development of a humoral immune response to the infection. The development of immunity against pertussis re-infection is accompanied by a pronounced booster effect.
Discussion. The obtained results suggest common mechanisms of development both of post-vaccination immunity after intranasal vaccination of animals and infection-acquired immunity against pertussis. Both of them provide protection against re-infection with B. pertussis bacteria and prevent development of clinical symptoms of pertussis.

References

1. Pertussis vaccines: WHO position paper – September 2015. Wkly. Epidemiol. Rec. 2015; 90(35): 433-60.

2. Wood N., McIntyre P. Pertussis: review of epidemiology, diagnosis, management and prevention. Paediatr. Respir Rev. 2008; 9(3): 201-11. DOI: http://doi.org/10.1016/j.prrv.2008.05.010

3. Wiley K.E., Zuo Y., Macartney K.K., McIntyre P. Sources of pertussis infection in young infants: a review of key evidence informing targeting of the cocoon strategy. Vaccine. 2013; 31(4): 618-25. DOI: http://doi.org/10.1016/j.vaccine.2012.11.052

4. Pinto M.V., Merkel T.J. Pertussis disease and transmission and host responses: insights from the baboon model of pertussis. J. Infect. 2017; 74(Suppl. 1): S114-9.

5. DOI: http://doi.org/10.1016/S0163-4453(17)30201-3

6. Medkova A.Yu., Alyapkina Yu.S., Sinyashina L.N., Amelina I.P., Alekseev Ya.I., Karataev G.I. i dr. Rasprostranennost' stertykh form koklyusha i analiz fazovykh sostoyanii bakterii Bordetella pertussis. Detskie infektsii. 2010; 9(4): 19-22.

7. CDC. Pertussis epidemic – Washington, 2012. MMWR Morb. Mortal. Wkly Rep. 2012; 61(28): 517-22.

8. Rosewell A., Spokes P., Gilmour R.E. NSW Annual vaccinepreventable disease report, 2011. NSW Public Health Bull. 2012; 23(9-10): 171-8. DOI: http://doi.org/10.1071/NB12086

9. Gonfiantini M.V., Carloni E., Gesualdo F., Pandolfi E., Agricola E., Rizzuto E., et al. Epidemiology of pertussis in Italy: disease trends over the last century. Euro Surveill. 2014; 19(40): 20921. DOI: http://doi.org/10.2807/1560-7917.es2014.19.40.20921

10. Health Protection report. Confirmed pertussis in England and Wales: data to end – November 2012. Available at: http://webarchive.nationalarchives.gov.uk/20140505162355/http://www.hpa.org.uk/hpr/archives/2012/news5112.htm

11. Federal'naya sluzhba po nadzoru v sfere zashchity prav potrebitelei i blagopoluchiya cheloveka. Infektsionnaya zabolevaemost' v Rossiiskoi Federatsii za yanvar'–oktyabr' 2018 g. M.; 2018.

12. Lobzin Yu.V., Kharit S.M. Problemy vaktsinoprofilaktiki: kratkaya istoriya, sovremennoe sostoyanie i puti resheniya. Epidemiologiya i infektsionnye bolezni. Aktual'nye voprosy. 2014; (6): 30-7.

13. Warfel J.M., Zimmerman L.I., Merkel T.J. Acellular pertussis vaccines protect against disease but fail to prevent infection and transmission in a nonhuman primate model. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2014; 111(2): 787-92. DOI: http://doi.org/10.1073/pnas.1314688110

14. Kilgore P.E., Salim A.M., Zervos M.J., Schmitt H.J. Pertussis: microbiology, disease, treatment, and prevention. Clin. Microbiol. Rev. 2016; 29(3): 449-86. DOI: http://doi.org/10.1128/CMR.00083-15

15. Chen Z., He Q. Immune persistence after pertussis vaccination. Hum. Vaccin. Immunother. 2017; 13(4): 744-56. DOI: http://doi.org/10.1080/21645515.2016.1259780

16. Guiso N., Njamkepo E., Vié le Sage F., Zepp F., Meyer C.U., Abitbol V., et al. Long-term humoral and cell-mediated immunity after acellular pertussis vaccination compares favourably with whole-cell vaccines 6 years after booster vaccination in the second year of life. Vaccine. 2007; 25(8): 1390-7. DOI: http://doi.org/10.1016/j.vaccine.2006.10.048

17. Amirthalingam G., Andrews N., Campbell H., Ribeiro S., Kara E., Donegan K., et al. Effectiveness of maternal pertussis vaccination in England: an observational study. Lancet. 2014; 384(9953): 1521-8. DOI: http://doi.org/10.1016/S0140-6736(14)60686-3

18. Semin E.G., Sinyashina L.N., Medkova A.Yu. i dr. Konstruirovanie rekombinantnykh attenuirovannykh bakterii Bordetella pertussis genotipa ptxP3. Zhurnal mikrobiologii, epidemiologii i immunobiologii. 2018; (4): 33-41. DOI: https://doi.org/10.36233/0372-9311-2018-4-33-4118.

19. Sinyashina L.N., Semin E.G., Medkova A.Yu., Syundyukova R.A., Karataev G.I. Doklinicheskoe issledovanie toksichnosti i bezopasnosti kandidatnoi zhivoi koklyushnoi vaktsiny intranazal'nogo primeneniya. Epidemiologiya i vaktsinoprofilaktika. 2018; 17(6): 98-108. DOI: http://doi.org/10.31631/2073-3046-2018-17-98-108

20. Warfel J.M., Beren J., Kelly V.K., Lee G., Merkel T.J. Nonhuman primate model of pertussis. Infect. Immun. 2012; 80(4): 1530-6. DOI: http://doi.org/10.1128/IAI.06310-11

21. Warfel J.M., Zimmerman L.I., Merkel T.J. Comparison of three whole-cell pertussis vaccines in the baboon model of pertussis. Clin. Vaccine Immunol. 2015; 23(1): 47-54. DOI: http://doi.org/10.1128/CVI.00449-15

22. Locht C., Papin J.F., Lecher S., Debrie A.S., Thalen M., Solovay K., et al. Live attenuated pertussis vaccine BPZE1 protects baboons against B. pertussis. J. Infect. Dis. 2017; 216(1): 117-24. DOI: http://doi.org/10.1093/infdis/jix254

23. Kubrava D.T., Medkova A.Yu., Sinyashina L.N., Shevtsova Z.V., Matua A.Z., Kondzhariya I.G. i dr. Eksperimental'nyi koklyush u obez'yan. Vestnik Rossiiskoi akademii meditsinskikh nauk. 2013; 68(8): 28-33.

24. Medkova A.Yu., Karataev G.I., Shevtsova Z.V., Matua A.Z., Semin E.G., Amichba A.A. i dr. Epizooticheskii ochag koklyusha u obez'yan vida Papio gamadryas. Zhurnal infektologii. 2015; 7(3): 103-11. DOI: http://doi.org/10.22625/2072-6732-2015-7-3-103-111

25. Medkova A.Yu., Alyapkina Yu.S., Sinyashina L.N., Amelina I.P., Alekseev G.I., Bokovoi Ya.I. i dr. Vyyavlenie insertsionnykh mutantov avirulentnykh bvg-mutantov Bordetella pertussis u bol'nykh koklyushem, ostroi respiratornoi virusnoi infektsiei i prakticheski zdorovykh lyudei. Molekulyarnaya genetika, mikrobiologiya i virusologiya. 2010; (4): 27-31.

26. Bidet P., Liguori S., De Lauzanne A., Caro V., Lorrot M., Carol A., et al. Real-time PCR measurement of persistence of Bordetella pertussis DNA in nasopharyngeal secretions during antibiotic treatment of young children with pertussis. J. Clin. Microbiol. 2008; 46(11): 3636-8. DOI: http://doi.org/10.1128/JCM.01308-08

27. Li R., Cheng C., Chong S.Z., Lim A.R., Goh Y.F., Locht C., et al. Attenuated Bordetella pertussis BPZE1 protects against allergic airway inflammation and contact dermatitis in mouse models. Allergy. 2012; 67(10): 1250-8. DOI: http://doi.org/10.1111/j.1398-9995.2012.02884.x

28. Nesterova Yu.V., Medkova A.Yu., Babachenko I.V., Semin E.G., Kalisnikova E.L., Sinyashina L.N. i dr. Kliniko-diagnosticheskoe znachenie geneticheskikh markerov Bordetella pertussis u kontaktnykh lits v semeinykh ochagakh. Zhurnal infektologii. 2019; 11(1): 17-24. DOI: http://doi.org/10.22625/2072-6732-2019-11-1-17-24

29. Karataev G.I., Sinyashina L.N., Medkova A.Yu., Semin E.G., Shevtsova Z.V., Matua A.Z. i dr. Insertsionnaya inaktivatsiya operona virulentnosti v populyatsii persistiruyushchikh bakterii Bordetella pertussis. Genetika. 2016; 52(4): 422-30. DOI: http://doi.org/10.7868/S0016675816030085