Preview

Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии

Расширенный поиск

Доклиническое изучение иммуногенности четырёхвалентной субъединичной противогриппозной вакцины, содержащей корпускулярный адъювант

https://doi.org/10.36233/0372-9311-244

Полный текст:

Аннотация

Актуальность. Вакцинопрофилактика является важным стратегическим аспектом защиты населения от тяжёлых последствий эпидемий гриппа. Актуальна разработка эффективных тетравалентных вакцин, содержащих антигены двух линий гриппа А (H1N1, H3N2) и двух линий гриппа В (Виктория, Ямагата) с добавлением иммуноадъюванта.

Целью работы явилось доклиническое изучение иммуногенности и защитной эффективности инновационного препарата — тетравалентной субъединичной вакцины, содержащей антигены вирусов гриппа А и В, а также корпускулярный адъювант.

Материалы и методы. Исследования выполнены на мышах-самках линии BALB/c. Тетравалентную вакцину и моновалентные полуфабрикаты с бетулиновым адъювантом вводили внутрибрюшинно двукратно с интервалом 14 дней. Иммуногенную активность оценивали по реакции торможения гемагглютинации. Протективную активность вакцины оценивали по изменению вирусной нагрузки, массы тела и выживаемости животных на модели летальной инфекции, вызванной вирусом гриппа А подтипа H1N1.

Результаты. У мышей, вакцинированных четырёхвалентной субъединичной противогриппозной вакциной с корпускулярным адъювантом, наблюдалось образование антител в отношении всех четырех вирусов гриппа, входящих в состав вакцины, средние титры антител в реакции торможения гемагглютинации были выше 1 : 40. В результате второй вакцинации наблюдался выраженный прирост антител в отношении всех четырех вирусов гриппа. Доза четырёхвалентной субъединичной вакцины с корпускулярным адъювантом, содержащая по 5 мкг каждого антигена и 200 мкг адъюванта, обеспечивала 100% выживаемость мышей, а также во всех изученных дозах значительно снижала титр вируса в лёгких у животных (более 3 lg ТЦИД50) в модели гриппозной пневмонии.

Заключение. Четырёхвалентная субъединичная вакцина с корпускулярным адъювантом на основе бетулина демонстрирует высокую иммуногенность у лабораторных мышей и обеспечивает защиту от летальной пневмонии, вызванной вирусом гриппа А подтипа H1N1.

Введение

Ограничения специфической химиотерапии гриппа (появление резистентных штаммов, проблемы безопасности) обусловливают актуальность вакцинопрофилактики как основного подхода борьбы с гриппом [1]. В то же время инактивированные вакцины против гриппа, в том числе сезонные трёхвалентные, используемые для ежегодной профилактики гриппа в осенне-зимний период, не всегда эффективны для ряда популяционных групп: маленьких детей, беременных, пожилых людей, лиц с различными хроническими заболеваниями, которых относят к группам риска по гриппу, а также в отношении антигенно отличных штаммов (дрейфовых и гетерологичных), не содержащихся в вакцине [2–4]. Следует также помнить, что имеющихся мощностей всех производителей противогриппозных вакцин может быть недостаточно для обеспечения массовой вакцинопрофилактики, тем более при возникновении пандемии.

Для повышения эффективности инактивированных вакцин против гриппа предложено производить четырёхвалентные вакцины (ЧВ) с включением в состав 2 линий вируса гриппа А (H1N1, H3N2) и 2 линий вируса гриппа В (Ямагатской и Викторианской) [5][6], а также добавлять иммуноадъюванты [7]. При использовании адъювантов появляется возможность повысить иммуногенность вакцин против гриппа в отношении набора антигенно отличных штаммов, а также при иммунизации различных популяционных групп, в том числе групп риска [8].

В настоящее время для повышения иммуногенности вакцин в экспериментальных и клинических исследованиях тестируют адъюванты различного происхождения:

  • минеральные (гидроксид или фосфат алюминия);
  • растительные (сапонины — QuilA, QS21);
  • микробные (целые убитые бактерии, очищенный бактериальный липополисахарид и его производные, CpG-мотивы ДНК);
  • синтетические полимерные (полиоксидоний, совидон) [9][10].

Перспективным направлением в данной области являются адъюванты на основе тритерпеноидов бересты [11]. Соединения на основе природного бетулина имеют выраженный спектр биологической активности (противомикробное, противогрибковое, противовирусное, гепатопротективное, антиоксидантное действия) и, наряду с биобезопасностью, обладают адъювантными свойствами [12].

Целью работы явилось доклиническое изучение иммуногенности и защитной эффективности инновационного препарата — тетравалентной субъединичной вакцины, содержащей антигены вирусов гриппа А (H1N1, H3N2) и В (Виктория, Ямагата), а также корпускулярный адъювант (КА) на основе природного бетулина.

Материалы и методы

В экспериментах использовали вакцину «Тетравалентная вакцина гриппозная субъединичная, содержащая адъювант на основе природного бетулина, суспензия для внутримышечного введения», производства ЗАО «Институт новых медицинских технологий».

В 0,5 мл объёма вакцины для клинического применения содержится:

  • 5 мкг антигена штамма A/Michigan/45/2015 (H1N1)pdm09;
  • 5 мкг антигена штамма A/HongKong/4801/2014 (H3N2);
  • 5 мкг антигена штамма В/Brisbane/60/2008;
  • 5 мкг антигена штамма В/Phuket/3073/2013;
  • 200 мкг КА;
  • фосфатно-солевого буферного раствора (ФСБ) до 0,5 мл.

Использовали КА (опытная серия А-1; ЗАО «Институт новых медицинских технологий»), разведённый в ФСБ. В исследованиях использовали концентрации адъюванта 1000 и 200 мкг.

В 0,5 мл моновалентных образцах содержалось:

  • 5 мкг антигена каждого из штаммов, входящих в образец вакцины с КА;
  • 200 мкг КА;
  • ФСБ до 0,5 мл.

В качестве плацебо использовали ФСБ, содержащий адъювант в концентрации 400 мкг/мл.

Оценка антиген-специфического гуморального иммунитета

Оценка антиген-специфического гуморального иммунитета и протективности вакцины была проведена на базе НИИ вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова в соответствии с этическими нормами и требованиями1, Надлежащей доклинической практикой2, Руководством по проведению доклинических исследований лекарственных средств3.

Эксперименты выполняли на мышах-самках BALB/c массой 12–14 г, полученных из питомника НЦ биомедицинских технологий РАМН «Андреевка» (Московская обл.). Животные были разбиты на 6 групп по 12 особей в каждой. Вакцину (1-я группа) и моновалентные образцы (A/Michigan/45/2015 (H1N1) — 2-я группа; A/Hong-Kong/4801/2014 (H3N2) — 3-я группа; В/Brisbane/60/2008 — 4-я группа; В/Phuket/3073/2013 — 5-я группа), входящие в состав вакцины, с КА вводили по 0,25 мл мышам внутрибрюшинно двукратно с интервалом 14 сут. Животным 6-й, контрольной, группы вместо препаратов вакцины в соответствующие дни вводили по 0,25 мл стерильного раствора плацебо внутрибрюшинно.

На 14-е сутки после 1-й иммунизации у 6 мышей в каждой из групп были отобраны пробы крови, а остальные животные, за исключением контрольной группы, были повторно иммунизированы соответствующими препаратами вакцин или плацебо по 0,25 мл внутрибрюшинно. Сыворотки крови от каждого из 6 животных в группах были получены на 14-е сутки после 2-й иммунизации. Для определения титра специфических антител в сыворотках крови иммунизированных животных использовали классический метод торможения гемагглютинации.

Исследование протективности вакцины

Исследование протективных свойств ЧВ против гриппа КА на основе бетулина проводили на мышах-самках BALB/c массой 12–14 г, полученных из питомника НЦ биомедицинских технологий РАМН «Андреевка» (Московская обл.).

Исследуемые вакцины были изучены в следующих дозах:

  • ЧВ с КА в дозе по 0,5 мкг каждого антигена, 200 мкг КА — 0,1 вакцинной дозы;
  • ЧВ с КА в дозе по 5 мкг каждого антигена, 200 мкг КА — 1 вакцинная доза;
  • ЧВ с КА в дозе по 25 мкг каждого антигена, 200 мкг КА — 5 вакцинных доз;
  • КА, 200 мкг (суммарная доза 2 иммунизаций);
  • КА, 1000 мкг (суммарная доза 2 иммунизаций);
  • моновалентная вакцина вируса гриппа А (H1N1) в дозе 5 мкг;
  • плацебо (ФСБ, 200 мг КА).

Всех животных иммунизировали приготовленными препаратами вакцин по 0,25 мл внутрибрюшинно двукратно с интервалом 14 сут. Животным из контрольной группы вместо препаратов вакцины в соответствующие дни вводили по 0,25 мл стерильного раствора плацебо внутрибрюшинно.

Для моделирования гриппозной инфекции был использован штамм вируса гриппа А/Калифорния/04/2009 (пандемия H1N1 2009), адаптированный к мышам. Через 14 сут после 2-й иммунизации мышей животных (по 18 мышей в группе) заражали вирусом гриппа А/Калифорния/04/09 (H1N1), адаптированным к мышам, в дозе 100 ЛД50 на мышь. Мышей заражали интраназально под лёгким эфирным наркозом аллантоисным вирусом в объёме 50 мкл на обе ноздри. За животными вели ежедневное наблюдение в течение последующих 16 сут, в первые 5 сут после инфицирования мышей взвешивали каждый день, далее — через сутки.

Протективную активность образцов на модели гриппозной пневмонии мышей оценивали по трем критериям:

  • летальность в группах иммунизированных и контрольных мышей;
  • выделяемость вируса в лёгких иммунизированных и контрольных мышей;
  • снижение массы тела животных.

Уменьшение или увеличение массы рассчитывали отдельно для каждой мыши и выражали в процентах. За 100% принимали массу животного перед инфицированием. Для всех мышей одной группы определяли среднее значение процента потери или увеличения массы тела.

Определение титра вируса в лёгких мышей

На 4-е сутки после инфицирования вирусом гриппа в каждой группе проводили эвтаназию 5 мышей и в стерильных условиях извлекали лёгкие. После трехкратной промывки в растворе 0,01 М ФСБ лёгкие гомогенизировали и ресуспендировали в 1 мл холодного стерильного ФСБ. Суспензию осветляли от клеточного дебриса центрифугированием при 2000g в течение 10 мин, супернатант использовали для определения инфекционного титра вируса в культуре клеток MDCK.

Для определения инфекционного титра вируса клетки MDCK рассаживали в 96-луночных планшетах со средней плотностью 30–35 тыс. клеток на лунку и выращивали в минимальной среде Игла (МЕМ) в присутствии 5% фетальной сыворотки телят, 10 мМ глутамина и антибиотиков (пенициллин 100 МЕ/мл и стрептомицин 100 мкг/мл) до полного монослоя. Перед заражением вирусом клетки 2 раза промывали средой МЕМ без сыворотки. Готовили 10-кратные разведения каждой пробы вируса из лёгких (цельный до 10-8) на среде с добавлением ТРСК-трипсина (2 мкг/мл).

Полученными разведениями заражали монослой 4 лунок 96-луночного планшета. После инкубации при 37°С в атмосфере 5% СО2 в течение 72 ч клетки промывали трижды ФСБ и фиксировали 10% раствора формальдегида при 18–23°С в течение 5 мин. После удаления раствора формальдегида в каждую лунку планшета вносили по 100 мкл 1% раствора кристаллического фиолетового и выдерживали при 18–23°С в течение 5 мин. После промывания водой и высушивания планшета в лунки добавляли по 0,1 мл 96% спирта, инкубировали при покачивании при комнатной температуре в течение 20 мин, а затем измеряли оптическую плотность при длине волны 570 нм.

Лунки считали положительными, если оптическая плотность в них была меньше оптической плотности в клеточном контроле на 20%. Инфекционный титр вируса определяли по методу Рида и Менча 4 раза в каждой пробе и выражали в log10 ТЦИД50/0,1 мл (ТЦИД — тканевая цитопатическая инфекционная доза). Затем рассчитывали среднее значение титра для 3 одинаковых проб.

Статистическая обработка результатов

Статистический анализ проводили с использованием методов описательной статистики. Данные титров специфических антител представлены в виде средних геометрических значений и их доверительных интервалов. Проверку на нормальность распределения значений в группах проводили методом Шапиро–Уилка. В случае отсутствия нормальности распределения (p < 0,05) для сравнения использованы непараметрические тесты Краскела–Уоллиса и Манна–Уитни. При нормальном распределении выборок (p ≥ 0,05) сравнение проводили с помощью дисперсионного анализа (ANOVA) и теста Даннета. Для попарного сравнения групп использовали t-критерий Стьюдента. Различия между группами считали статистически значимыми при р ≤ 0,05.

Результаты

Исследование ЧВ против гриппа, содержащей КА на основе природного бетулина, включало проведение оценки антиген-специфического гуморального иммунитета, а также оценку протективных свойст вакцины в отношении вируса гриппа А/Калифорния/04/09 (H1N1) на модели гриппозной пневмонии в опытах на животных.

Оценка антиген-специфического гуморального иммунитета

Все животные до иммунизации не имели определяемых уровней специфических антител ни в одном из проводимых тестов.

Результаты оценки средних геометрических титров антигемагглютинирующих антител при иммунизации мышей исследуемыми образцами представлены в табл. 1. Показано, что в группе контрольных животных, которым вместо препаратов вакцины был введен раствор плацебо, антитела отсутствовали.

Таблица 1. Иммуногенность ЧВ с КА и её компонентов после 1-й и 2-й иммунизаций мышей (уровень специфических антител к вирусу гриппа у лабораторных животных после иммунизации), среднее геометрическое титров [ 95% доверительный интервал]

Table 1. Immunogenicity of CA-containing QV and its component after the 1st and 2nd immunizations of mice (the level of influenza virus-specific antibodies in laboratory animals after the immunization), geometric mean titers [ 95% confidence interval]

Примечание. *р < 0,05 по сравнению с соответствующим моновалентом (t-критерий Стьюдента).

Note. *p < 0.05 compared to the respective monovalent vaccine (the Student t-test).

В группе, иммунизированной ЧВ с КА, наблюдалось образование антител в отношении всех четырех вирусов гриппа А и В, входящих в состав вакцины (табл. 1). Средние титры антител в реакции торможения гемагглютинации были выше, чем 1 : 40, в отношении всех тестируемых вирусов гриппа, при этом титры в отношении вирусов гриппа В были ниже, чем в отношении вирусов гриппа А. При введении моновалентной вакцины А/Калифорния/07/09 (H1N1), а также антигенов вирусов гриппа А H3N2 и вирусов гриппа В наблюдалось образование антител в средних титрах выше, чем 1 : 40, к соответствующим вирусам. Как и при использовании ЧВ, титры в отношении вирусов гриппа В были ниже, чем в отношении вирусов гриппа А. Наибольшая антигенная активность после 1-й иммунизации наблюдалась в отношении вируса гриппа А/Калифорния/07/09 (H1N1).

Вторая иммунизация была проведена через 14 сут после первой. Сыворотки крови от 6 животных из каждой группы были получены на 14-е сутки после 2-й иммунизации. Весь период после 2-й иммунизации также проводилось наблюдение за животными, при этом ни в одной из групп не было выявлено отклонений в поведении животных, признаков заболевания у них, а также гибели мышей. В 6-й группе не было прироста антител. В остальных группах наблюдалось образование антител в отношении соответствующих вирусов, при этом титр антител после 2-й вакцинации по сравнению с 1-й вакцинацией значительно увеличился, кроме моновалента Ямагата. Как и после 1-й вакцинации, титр антител к вирусам гриппа А был выше, чем титр антител к вирусу гриппа В, при использовании как ЧВ, так и моновалентных компонентов вакцины. Как и после 1-й вакцинации, в крови животных после 2-й вакцинации наиболее высокий прирост титра антител наблюдался к вирусу А/Калифорния/07/09 (H1N1).

Оценка протективности вакцины

Гибель мышей в 6-й группе началась на 4-е сутки после заражения, и к 12-м суткам наблюдения погибли все животные (рис. 1). В группах животных, которым был введён КА в дозе 200 и 1000 мкг соответственно, гибель мышей была несколько меньше — 85 и 77%. Протективная активность ЧВ с КА была дозозависимой. Иммунизация 0,1 вакцинной дозы обеспечивала 85% выживаемость животных. Иммунизация животных 1 и 5 вакцинными дозами обеспечивала выживаемость всех животных.

Рис. 1. Выживаемость животных, вакцинированных ЧВ против гриппа с КА или КА в различных дозах, после контрольного заражения вирусом гриппа А/Калифорния/04/09 (H1N1). 1 — 0,1 вакцинной дозы; 2 — 1 вакцинная доза; 3 — 5 вакцинных доз; 4 — КА, 200 мкг; 5 — КА, 1000 мкг; 6 — моновалентная вакцина H1N1, 5 мкг; 7 — контроль. Во всех случаях р < 0,0001 по сравнению с контролем.

Fig. 1. Survival rates in animals vaccinated with the influenza CA-containing QV or with CA at different doses the challenge infection with the influenza A/California/04/09 (H1N1) virus. 1 — 0.1 of the vaccine dose; 2 — 1 vaccine dose; 3 — 5 vaccine doses; 4 — CA, 200 μg; 5 — CA, 1,000 μg; 6 — the monovalent H1N1 vaccine, 5 μg; 7 — control. In all cases, p < 0.0001 compared to the control group.

Введение моновалентной вакцины, содержащей антиген вируса гриппа А/Калифорния/04/09 (H1N1) в дозе, эквивалентной содержанию в ЧВ с КА, также защищало от гибели всех инфицированных животных. Данные по смертности в изученных группах полностью коррелировали с данными по изменению массы тела в этих группах (рис. 2). В контрольной невакцинированной группе потеря массы после контрольного заражения была наибольшей и достигала 34,3% на 10-е сутки. В группе животных, которым был введён КА, потери массы животных были несколько меньшими по сравнению с группой вирусного контроля, но не отличались статистически значимо от неё. В группе животных, иммунизированных 0,1 вакциной дозы, потеря массы была статистически значимо меньше, чем в группе контроля. В остальных группах животных, в которых смертность мышей отсутствовала, потери массы после заражения были незначительны и статистически значимо не отличались от потери массы в группе плацебо.

Рис. 2. Изменение массы тела животных, вакцинированных ЧВ против гриппа с КА и её компонентами после контрольного заражения вирусом гриппа А/Калифорния/04/06 (H1N1). 1 — 0,1 вакцинной дозы (р = 0,391); 2 — 1 вакцинная доза (р = 0,00398); 3 — 5 вакцинных доз (р = 0,00391); 4 — КА, 200 мкг (р = 0,993); 5 — КА, 1000 мкг (р = 0,503); 6 — моновалентная вакцина H1N1, 5 мкг (р = 0,00398); 7 — контроль.

Fig. 2. Changes in the body weight of animals vaccinated with the CA-containing influenza QV and its components after the challenge infection with the influenza A/California/04/06 (H1N1) virus. 1 — 0.1 of the vaccine dose (p = 0.391); 2 — 1 vaccine dose (p = 0.00398); 3 — 5 vaccine doses (p = 0.00391); 4 — CA, 200 μg (p = 0.993); 5 — CA, 1000 μg (p = 0.503); 6 — monovalent vaccine H1N1, 5 μg (p = 0.00398); 7 — control.

Уровень титра вируса в лёгких мышей

Далее был проанализирован эффект вакцинации ЧВ с КА в различных дозах на титр вируса в лёгких мышей после заражения. Его определяли на 4-е сутки после контрольного заражения. Данные вирусологического изучения лёгких полностью коррелировали с данными по протективной активности изученных образцов (табл. 2).

Таблица 2. Титр вируса в лёгких у животных при вакцинации ЧВ с КА, заражённых вирусом гриппа А/Калифорния/04/09 (H1N1)

Table 2. Lung viral titers in animals vaccinated with QV combined with CA and infected with the influenza A/California/04/09 (H1N1) virus

В контрольной группе невакцинированных животных титр вируса в лёгких был наибольшим и составлял 5,8 ± 0,45 lg ТЦИД50, что свидетельствовало об остром развитии инфекции, которая закончилась гибелью животных. Титр вируса в группах животных, которым вводили только КА, практически не отличался от титра вируса в лёгких животных контрольной группы. Титр вируса в лёгких животных, которым вводили ЧВ с КА, зависел от дозы антигенов и во всех случаях статистически значимо отличался от титра вируса в лёгких животных из группы плацебо. Наибольший титр вируса (4,2 ± 0,45 lg ТЦИД50) был у животных, иммунизированных 0,1 вакцинной дозы, с увеличением дозы вакцины он ожидаемо уменьшался, будучи наименьшим (1,2 ± 1,09 lg ТЦИД50) в группе животных, иммунизированных 5 вакцинными дозами. При вакцинировании животных монокомпонентом вакцины, содержащим антиген вируса гриппа А/Калифорния/04/09 (H1N1), после контрольного заражения этим же вирусом титр вируса в лёгких животных (2,4 ± 0,55) практически не отличался от титра вируса в группе животных, вакцинированных ЧВ с КА в этой же дозе, и был значительно ниже по сравнению с титром вируса в группе вирусного контроля.

Обсуждение

Результаты исследования в целом согласуются с опубликованными другими авторами данными о высокой эффективности и безопасности гриппозных вакцин.

В результате проведённых доклинических исследований было показано, что ЧВ с КА обладает высокой протективной активностью, снижая или полностью защищая от смертности животных и уменьшая потерю массы тела по сравнению с группой вирусного контроля после летального заражения, при этом доза вакцины, содержащая по 5 мкг каждого антигена и 200 мкг КА, является достаточной и обеспечивает 100% выживаемость экспериментальных животных, заражённых вирусом гриппа. Стоит отметить, что эффективность вакцины наблюдается при сниженной антигенной нагрузке, 5 мкг антигена против 15 мкг, используемых в зарегистрированных расщеплённых противогриппозных вакцинах, таких как полимер-субъединичная Гриппол плюс, субъединичная Инфлювак и сплит Ваксигрип [12].

ЧВ с КА во всех изученных дозах значительно снижает титр вируса в лёгких у животных (более 3 lg ТЦИД50) после контрольного летального заражения.

Стоит также отметить прогнозируемый благоприятный профиль безопасности, сопоставимый с таковым у зарегистрированных вакцин.

Заключение

Таким образом, ЧВ с КА на основе бетулина демонстрирует высокую иммуногенность у лабораторных мышей и обеспечивает защиту от летальной пневмонии, вызванной вирусом гриппа А подтипа H1N1. Позитивные результаты доклинического изучения иммуногености и защитной эффективности в отношении H1N1 инновационной ЧВ против гриппа, содержащей КА, позволяют рекомендовать проведение дальнейших доклинических и клинических исследований вакцины с целью внедрения в практику вакцинопрофилактики.

1. Директива 2010/63/EU Европейского парламента и Совета Европейского Союза от 22.09.2010 по охране животных, используемых в научных целях.

2. International council for harmonisation of technical requirements for pharmaceuticals for human use. Guideline for good clinical practice. URL: https://ichgcp.ru; ГОСТ 22044-2014 — Принципы надлежащей лабораторной практики, Санитарно-эпидемиологические требования к устройству, оборудованию и содержанию экспериментально-биологических клиник (вивариев) (утв. постановлением Главного государственного санитарного врача РФ от 29.08.2014 № 51), Приказ МЗ России от 01.04.2016 № 199-н «Об утверждении правил надлежащей лабораторной практики».

3. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. М.; 2012.

Список литературы

1. Семенов Б.Ф., Зверев В.В., Хаитов Р.М. Прогноз развития вакцинопрофилактики в первые десятилетия XXI века. Педиатрическая фармакология. 2009; 6(5): 96–106.

2. Bartoszko J.J., McNamara I.F., Aras O.A.Z., Hylton D.A., Zhang Y.B., Malhotra D., et al. Does consecutive influenza vaccination reduce protection against influenza: A systematic review and meta-analysis. Vaccine. 2018; 36(24): 3434–44. https://doi.org/10.1016/j.vaccine.2018.04.049

3. Sakala I.G., Honda-Okubo Y., Fung J., Petrovsky N. Influenza immunization during pregnancy: Benefits for mother and infant. Hum. Vaccin. Immunother. 2016; 12(12): 3065–71. https://doi.org/10.1080/21645515.2016.1215392

4. Szilagyi P.G., Fairbrother G., Griffin M.R., Hornung R.W., Donauer S., Morrow A., et al. Influenza vaccine effectiveness among children 6 to 59 months of age during 2 influenza seasons: a case-cohort study. Arch. Pediatr. Adolesc. Med. 2008; 162(10): 943–51. https://doi.org/10.1001/archpedi.162.10.943

5. Tisa V., Barberis I., Faccio V., Paganino C., Trucchi C., Martini M., et al. Quadrivalent influenza vaccine: a new opportunity to reduce the influenza burden. J. Prev. Med. Hyg. 2016; 57(1): E28–33.

6. Ambrose C.S., Levin M.J. The rationale for quadrivalent influenza vaccines. Hum. Vaccin. Immunother. 2012; 8(1): 81–8. https://doi.org/10.4161/hv.8.1.17623

7. Tregoning J.S., Russell R.F., Kinnear E. Adjuvanted influenza vaccines. Hum. Vaccin. Immunother. 2018; 14(3): 550–64. https://doi.org/10.1080/21645515.2016.1215392

8. Boikos C., Imran M., Nguyen V.H., Ducruet T., Sylvester G.C., Mansi J.A. Effectiveness of the adjuvanted influenza vaccine in older adults at high risk of influenza complications. Vaccines (Basel). 2021; 9(8): 862. https://doi.org/10.3390/vaccines9080862

9. Zhu W., Dong C., Wei L., Wang B.Z. Promising adjuvants and platforms for influenza vaccine development. Pharmaceutics. 2021; 13(1): 68. https://doi.org/10.3390/pharmaceutics13010068

10. Nguyen-Contant P., Sangster M.Y., Topham D.J. Squalene-based influenza vaccine adjuvants and their impact on the hemagglutinin-specific B cell response. Pathogens. 2021; 10(3): 355. https://doi.org/10.3390/pathogens10030355

11. Tateno M., Stone B.J., Srodulski S.J., Reedy S., Gawriluk T.R., Chambers T.M., et al. Synthetic Biology-derived triterpenes as efficacious immunomodulating adjuvants. Sci. Rep. 2020; 10(1): 17090. https://doi.org/10.1038/s41598-020-73868-6

12. Красильников И.В., Иванов А.В., Белякова О.В., Николаева А.М., Погодин П.И. Способ получения тетравалентной субъединичной противогриппозной вакцины. Патент РФ № 2740751 C1; 2021.


Об авторах

И. В. Красильников
Развитие биотехнологий, OOO
Россия

Красильников Игорь Викторович — доктор биологических наук, директор по науке.

Москва



А. В. Иванов
Развитие биотехнологий, OOO
Россия

Иванов Александр Викторович — кандидат фарм. наук, ведущий технолог.

Москва



А. М. Николаева
Развитие биотехнологий, OOO
Россия

Николаева Алевтина Максимовна — доктор биологических наук, научный консультант.

Москва



О. В. Белякова
Развитие биотехнологий, OOO
Россия

Белякова Ольга Валерьевна — кандидат фарм. наук, старший научный сотрудник.

Москва



Е. К. Шевченко
Развитие биотехнологий, OOO
Россия

Шевченко Евгений Константинович — кандидат биологических наук, руководитель инновационного отдела.

Москва



Н. А. Михайлова
Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова
Россия

Михайлова Наталья Александровна — доктор медицинских наук, профессор, руководитель научного направления по иммунобиотехнологии НИИВС им. И.И. Мечникова.

Москва



И. А. Ленева
Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова
Россия

Ленева Ирина Анатольевна — доктор биологических наук, зав. лаб. экспериментальной вирусологии НИИВС им. И.И. Мечникова.

Москва



В. В. Зверев
Научно-исследовательский институт вакцин и сывороток им. И.И. Мечникова
Россия

Зверев Виталий Васильевич — доктор биологических наук, профессор, академик РАН, главный научный руководитель НИИВС им. И.И. Мечникова.

Москва



Рецензия

Просмотров: 161


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0372-9311 (Print)
ISSN 2686-7613 (Online)