Журналов:     Статей:        

Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии. 2022; 99: 28-37

Генетическое разнообразие и мутации лекарственной устойчивости ВИЧ-1 в Ленинградской области

Щемелев А. Н., Семенов А. В., Останкова Ю. В., Зуева Е. Б., Валутите Д. Э., Семенова Д. А., Давыденко В. С., Тотолян А. А.

https://doi.org/10.36233/0372-9311-216

Аннотация

Введение. Проблема распространения вируса иммунодефицита человека первого типа (ВИЧ-1) к настоящему времени обрела общемировое значение и фактический статус пандемии. В Санкт-Петербурге — крупном транспортном, туристическом, культурном, промышленном и приграничном центре — наблюдается высокая миграционная активность населения. Это может способствовать заносу и распространению новых генетических вариантов вируса, а также рекомбинационным процессам в вирусной популяции Санкт-Петербурга и Ленинградской области.

Цель — охарактеризовать современный субтипический профиль и мутации лекарственной устойчивости ВИЧ-1 среди пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии (АРТ) в Ленинградской области.

Материалы и методы. В ходе работы в 2016–2018 гг. был исследован клинический материал от ВИЧ-инфицированных лиц из Ленинградской области с подтверждённой вирусологической неэффективностью АРТ. Для оценки генетического разнообразия и структуры мутаций лекарственной устойчивости полученных изолятов ВИЧ-1 проводили анализ нуклеотидных последовательностей фрагмента гена pol вируса, включающего области, кодирующие протеазу и участок обратной транскриптазы.

Результаты. В обследованной группе (n = 138) преобладал характерный для России субсубтип A6 (97,4%), однако в единичных случаях были обнаружены субтип В и рекомбинант, образованный циркулирующей рекомбинантной формой CRF_03AB и субсубтипом А1. По результатам анализа у 95,79% пациентов выявлена хотя бы одна значимая мутация лекарственной устойчивости, чаще всего (73% случаев) вирус был устойчив к 2 классам антиретровирусных препаратов, но иногда (8% случаев) — к 3 классам. Всего были определены 105 различных мутаций фармакорезистентности в 35 позициях генома вируса.

Выводы. Учитывая высокую встречаемость мутаций фармакорезистентности ВИЧ-1 у пациентов с вирусологически неэффективной АРТ, представляется необходимым надзор за лекарственной устойчивостью вируса как у получающих АРТ, так и у АРТ-наивных лиц. 

Список литературы

1. Sharp P.M., Hahn B.H. Origins of HIV and the AIDS pandemic. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2011; 1(1): a006841. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a006841

2. Bobkov A.F., Kazennova E.V., Selimova L.M., Khanina T.A., Ryabov G.S., Bobkova M.R., et al. Temporal trends in the HIV-1 epidemic in Russia: predominance of subtype A. J. Med. Virol. 2004; 74(2): 191–6. https://doi.org/10.1002/jmv.20177

3. Schlösser M., Kartashev V.V., Mikkola V.H., Shemshura A., Saukhat S., Kolpakov D., et al. HIV-1 sub-subtype A6: settings for normalised identification and molecular epidemiology in the Southern Federal District, Russia. Viruses. 2020; 12(4): 475. https://doi.org/10.3390/v12040475

4. Gupta R.K., Jordan M.R., Sultan B.J., Hill A., Davis D.H., Gregson J., et al. Global trends in antiretroviral resistance in treatment-naive individuals with HIV after rollout of antiretroviral treatment in resource-limited settings: a global collaborative study and meta-regression analysis. Lancet. 2012; 380(9849): 1250–8. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(12)61038-1

5. Scherrer A., von Wyl V., Yan W., Kouyos R.D., Böni J., Yerly S., et al. Emergence of acquired HIV-1 drug resistance almost stopped in Switzerland: A 15-year prospective cohort analysis. Clin. Infect. Dis. 2016; 62(10): 1310–7. https://doi.org/10.1093/cid/ciw128

6. Shafer R.W., Rhee S.Y., Bennett D.E. Consensus resistance mutations for epidemiological surveillance: basic principles and potential controversies. Antivir. Ther. 2008; 13 Suppl. 2(02): 59–68.

7. Онищенко Г.Г. ВИЧ-инфекция — проблема человечества. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2009; 1(1): 5–9.

8. Беляков Н.А. Головной мозг как мишень для ВИЧ: актовая речь. СПб.; 2011.

9. Дементьева Н.Е., Сизова Н.В., Лисицина З.Н., Беляков Н.А. Молекулярно-эпидемиологическая характеристика ВИЧинфекции в Санкт-Петербурге. Медицинский академический журнал. 2012; 12(2): 97–104.

10. Ингабире Т., Семенов А.В., Есауленко Е.В., Зуева Е.В., Щемелев А.Н., Бушманова А.Д. Первичная лекарственная устойчивость среди впервые выявленных пациентов с ВИЧ-1 в Санкт-Петербурге. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2021; 13(1): 70–9. https://doi.org/10.22328/2077-9828-2021-13-1-70-79

11. Kumar S., Stecher G., Tamura K. MEGA7: Molecular Evolutionary Genetics Analysis version 7.0 for bigger datasets. Mol. Biol. Evol. 2016; 33(7): 1870–4. https://doi.org/10.1093/molbev/msw054

12. Hung M., Tokarsky E.J., Lagpacan L., Zhang L., Suo Z., Lansdon E.B. Elucidating molecular interactions of L-nucleotides with HIV-1 reverse transcriptase and mechanism of M184V-caused drug resistance. Commun. Biol. 2019; 2: 469. https://doi.org/10.1038/s42003-019-0706-x

13. Das K., Martinez S.E., Arnold E. Structural insights into HIV reverse transcriptase mutations Q151M and Q151M complex that confer multinucleoside drug resistance. Antimicrob. Agents Chemother. 2017; 61(6): e00224-17. https://doi.org/10.1128/AAC.00224-17

14. Xu H.T., Colby-Germinario S.P., Huang W., Oliveira M., Han Y., Quan Y., et al. Role of the K101E substitution in HIV-1 reverse transcriptase in resistance to rilpivirine and other nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. Antimicrob. Agents Chemother. 2013; 57(11) 5649–57. https://doi.org/10.1128/AAC.01536-13

15. Archer R.H., Wisniewski M., Bambara R.A., Demeter L.M. The Y181C mutant of HIV-1 reverse transcriptase resistant to nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors alters the size distribution of RNase H cleavages. Biochemistry. 2001; 40(13): 4087–95. https://doi.org/10.1021/bi002328a

16. Gu Z., Fletcher R.S., Arts E.J., Wainberg M.A., Parniak M.A. The K65R mutant reverse transcriptase of HIV-1 cross-resistant to 2', 3'-dideoxycytidine, 2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine, and 2',3'-dideoxyinosine shows reduced sensitivity to specific dideoxynucleoside triphosphate inhibitors in vitro. J. Biol. Chem. 1994; 269(45): 28118–22.

17. Ibe S., Sugiura W. Clinical significance of HIV reverse-transcriptase inhibitor-resistance mutations. Future Microbiol. 2011; 6(3): 295–315. https://doi.org/10.2217/fmb.11.7

18. Calvez V., Marcelin A.G., Vingerhoets J., Hill A., Hadacek B., Moecklinghoff C. Systematic review to determine the prevalence of transmitted drug resistance mutations to rilpivirine in HIV-infected treatment-naive persons. Antivir. Ther. 2016; 21(5): 405–12. https://doi.org/10.3851/IMP3024

19. Brenner B.G. Selective acquisition of G190S in HIV-1 subtype A from Russia leading to efavirenz and nevirapine treatment failure. AIDS. 2014; 28(17): 2619–21. https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000404

20. Llibre J.M., Santos J.R., Clotet B. Etravirine: genetic barrier and resistance development. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2009; 27 Suppl. 2: 32–9. https://doi.org/10.1016/S0213-005X(09)73217-3 (in Spanish)

21. Казеннова Е.В., Лаповок А.В., Васильев А.В., Лага В.Ю., Грезина Л.А., Волова Л.Ю. и соавт. Проблемы субтипирования ВИЧ-1 на основе анализа гена pol и способы их разрешения. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2010; 2(3): 42–8.

22. Бобкова М.Р. Лекарственная устойчивость ВИЧ. М.: Человек; 2014.

23. Котова В.О., Троценко О.Е., Балахонцева Л.А., Базыкина Е.А. Молекулярно-генетическая характеристика вариантов ВИЧ-1, выделенных в субъектах Дальневосточного федерального округа. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2019; 64(2): 79–89. https://doi.org/10.18821/0507-4088-2019-64-2-79-89

24. Лебедева Н.Н., Зверев С.Я., Кулагин В.В., Курина Н.В., Пронин А.Ю., Микова О.Е. и соавт. Индикаторы раннего предупреждения лекарственной устойчивости ВИЧ и их оценка в некоторых регионах России. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2018; 10(4): 67–75. https://doi.org/10.22328/2077-9828-2018-10-4-67-75

25. Flor-Parra F., Pérez-Pulido A.J., Pachón J., Pérez-Romero P. The HIV type 1 protease L10I minor mutation decreases replication capacity and confers resistance to protease inhibitors. AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2011; 27(1): 65–70. https://doi.org/10.1089/aid.2010.0072

26. Останкова Ю.В., Щемелев А.Н., Зуева Е.Б., Чурина М.А., Валутите Д.Э., Семенов А.В. Молекулярная эпидемиология и фармакорезистентность ВИЧ у пациентов с вирусологической неэффективностью антиретровирусной терапии в Архангельской области. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2019; 11(4): 79–90. https://doi.org/10.22328/2077-9828-2019-11-4-79-9

27. Чурина М.А., Останкова Ю.В., Семенов А.В., Никитина Н.А., Росоловский А.П., Гребенкина Е.В. и соавт. Молекулярная эпидемиология и фармакорезистентность ВИЧ-1 у пациентов с неэффективностью АРВТ в Великом Новгороде. ВИЧ-инфекция и иммуносупрессии. 2017; 9(1): 82–92. https://doi.org/10.22328/2077-9828-2017-9-1-82-92

Journal of microbiology, epidemiology and immunobiology. 2022; 99: 28-37

Genetic diversity and drug resistance mutations of HIV-1 in Leningrad Region

Shchemelev A. N., Semenov A. V., Ostankova Yu. V., Zueva E. B., Valutite D. E., Semenova D. A., Davydenko V. S., Totolian A. A.

https://doi.org/10.36233/0372-9311-216

Abstract

Introduction. The spread of the human immunodeficiency virus type 1 (HIV-1) has become a global concern and has approached the pandemic status. St. Petersburg, a major transportation, tourist, cultural, industrial center, and a border city, is characterized by high migration of the population. The growing number of migrants can contribute to importation and spread of new genetic variants of the virus and trigger recombination processes in the virus population in St. Petersburg and the Leningrad Region.

The aim is to characterize the present-day HIV-1 subtype-specific profile and drug-resistance mutations among patients with virological failure on antiretroviral therapy (ART) in the Leningrad Region.

Materials and methods. The study performed in 2016–2018 was based on clinical material from HIV-infected individuals living in the Leningrad Region and having confirmed virological failure on ART. The genetic diversity and distribution of drug-resistance mutations of the HIV-1 isolates were assessed through analysis of nucleotide sequences of the virus pol gene fragment that included regions encoding protease and the reverse transcriptase region.

Results. In the group (n = 138), most of the patients had sub-subtype A6 (97.4%) common in Russia, though a few patients had subtype B and a recombinant containing circulating recombinant form CRF_03AB and sub-subtype A1. The tests showed that 95.79% of patients had at least one significant drug-resistance mutation; in most cases (73%) the virus was resistant to 2 classes of antiretroviral drugs and in some cases (8%) — to 3 classes. A total of 105 different drug-resistance mutations were found at 35 positions of the virus genome.

Conclusions. The high prevalence of HIV-1 drug-resistance mutations among ART patients with virological failure calls attention to surveillance of drug resistance of the virus both among ART-experienced patients and ARTnaïve individuals. 

References

1. Sharp P.M., Hahn B.H. Origins of HIV and the AIDS pandemic. Cold Spring Harb. Perspect. Med. 2011; 1(1): a006841. https://doi.org/10.1101/cshperspect.a006841

2. Bobkov A.F., Kazennova E.V., Selimova L.M., Khanina T.A., Ryabov G.S., Bobkova M.R., et al. Temporal trends in the HIV-1 epidemic in Russia: predominance of subtype A. J. Med. Virol. 2004; 74(2): 191–6. https://doi.org/10.1002/jmv.20177

3. Schlösser M., Kartashev V.V., Mikkola V.H., Shemshura A., Saukhat S., Kolpakov D., et al. HIV-1 sub-subtype A6: settings for normalised identification and molecular epidemiology in the Southern Federal District, Russia. Viruses. 2020; 12(4): 475. https://doi.org/10.3390/v12040475

4. Gupta R.K., Jordan M.R., Sultan B.J., Hill A., Davis D.H., Gregson J., et al. Global trends in antiretroviral resistance in treatment-naive individuals with HIV after rollout of antiretroviral treatment in resource-limited settings: a global collaborative study and meta-regression analysis. Lancet. 2012; 380(9849): 1250–8. https://doi.org/10.1016/s0140-6736(12)61038-1

5. Scherrer A., von Wyl V., Yan W., Kouyos R.D., Böni J., Yerly S., et al. Emergence of acquired HIV-1 drug resistance almost stopped in Switzerland: A 15-year prospective cohort analysis. Clin. Infect. Dis. 2016; 62(10): 1310–7. https://doi.org/10.1093/cid/ciw128

6. Shafer R.W., Rhee S.Y., Bennett D.E. Consensus resistance mutations for epidemiological surveillance: basic principles and potential controversies. Antivir. Ther. 2008; 13 Suppl. 2(02): 59–68.

7. Onishchenko G.G. VICh-infektsiya — problema chelovechestva. VICh-infektsiya i immunosupressii. 2009; 1(1): 5–9.

8. Belyakov N.A. Golovnoi mozg kak mishen' dlya VICh: aktovaya rech'. SPb.; 2011.

9. Dement'eva N.E., Sizova N.V., Lisitsina Z.N., Belyakov N.A. Molekulyarno-epidemiologicheskaya kharakteristika VIChinfektsii v Sankt-Peterburge. Meditsinskii akademicheskii zhurnal. 2012; 12(2): 97–104.

10. Ingabire T., Semenov A.V., Esaulenko E.V., Zueva E.V., Shchemelev A.N., Bushmanova A.D. Pervichnaya lekarstvennaya ustoichivost' sredi vpervye vyyavlennykh patsientov s VICh-1 v Sankt-Peterburge. VICh-infektsiya i immunosupressii. 2021; 13(1): 70–9. https://doi.org/10.22328/2077-9828-2021-13-1-70-79

11. Kumar S., Stecher G., Tamura K. MEGA7: Molecular Evolutionary Genetics Analysis version 7.0 for bigger datasets. Mol. Biol. Evol. 2016; 33(7): 1870–4. https://doi.org/10.1093/molbev/msw054

12. Hung M., Tokarsky E.J., Lagpacan L., Zhang L., Suo Z., Lansdon E.B. Elucidating molecular interactions of L-nucleotides with HIV-1 reverse transcriptase and mechanism of M184V-caused drug resistance. Commun. Biol. 2019; 2: 469. https://doi.org/10.1038/s42003-019-0706-x

13. Das K., Martinez S.E., Arnold E. Structural insights into HIV reverse transcriptase mutations Q151M and Q151M complex that confer multinucleoside drug resistance. Antimicrob. Agents Chemother. 2017; 61(6): e00224-17. https://doi.org/10.1128/AAC.00224-17

14. Xu H.T., Colby-Germinario S.P., Huang W., Oliveira M., Han Y., Quan Y., et al. Role of the K101E substitution in HIV-1 reverse transcriptase in resistance to rilpivirine and other nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors. Antimicrob. Agents Chemother. 2013; 57(11) 5649–57. https://doi.org/10.1128/AAC.01536-13

15. Archer R.H., Wisniewski M., Bambara R.A., Demeter L.M. The Y181C mutant of HIV-1 reverse transcriptase resistant to nonnucleoside reverse transcriptase inhibitors alters the size distribution of RNase H cleavages. Biochemistry. 2001; 40(13): 4087–95. https://doi.org/10.1021/bi002328a

16. Gu Z., Fletcher R.S., Arts E.J., Wainberg M.A., Parniak M.A. The K65R mutant reverse transcriptase of HIV-1 cross-resistant to 2', 3'-dideoxycytidine, 2',3'-dideoxy-3'-thiacytidine, and 2',3'-dideoxyinosine shows reduced sensitivity to specific dideoxynucleoside triphosphate inhibitors in vitro. J. Biol. Chem. 1994; 269(45): 28118–22.

17. Ibe S., Sugiura W. Clinical significance of HIV reverse-transcriptase inhibitor-resistance mutations. Future Microbiol. 2011; 6(3): 295–315. https://doi.org/10.2217/fmb.11.7

18. Calvez V., Marcelin A.G., Vingerhoets J., Hill A., Hadacek B., Moecklinghoff C. Systematic review to determine the prevalence of transmitted drug resistance mutations to rilpivirine in HIV-infected treatment-naive persons. Antivir. Ther. 2016; 21(5): 405–12. https://doi.org/10.3851/IMP3024

19. Brenner B.G. Selective acquisition of G190S in HIV-1 subtype A from Russia leading to efavirenz and nevirapine treatment failure. AIDS. 2014; 28(17): 2619–21. https://doi.org/10.1097/QAD.0000000000000404

20. Llibre J.M., Santos J.R., Clotet B. Etravirine: genetic barrier and resistance development. Enferm. Infecc. Microbiol. Clin. 2009; 27 Suppl. 2: 32–9. https://doi.org/10.1016/S0213-005X(09)73217-3 (in Spanish)

21. Kazennova E.V., Lapovok A.V., Vasil'ev A.V., Laga V.Yu., Grezina L.A., Volova L.Yu. i soavt. Problemy subtipirovaniya VICh-1 na osnove analiza gena pol i sposoby ikh razresheniya. VICh-infektsiya i immunosupressii. 2010; 2(3): 42–8.

22. Bobkova M.R. Lekarstvennaya ustoichivost' VICh. M.: Chelovek; 2014.

23. Kotova V.O., Trotsenko O.E., Balakhontseva L.A., Bazykina E.A. Molekulyarno-geneticheskaya kharakteristika variantov VICh-1, vydelennykh v sub\"ektakh Dal'nevostochnogo federal'nogo okruga. VICh-infektsiya i immunosupressii. 2019; 64(2): 79–89. https://doi.org/10.18821/0507-4088-2019-64-2-79-89

24. Lebedeva N.N., Zverev S.Ya., Kulagin V.V., Kurina N.V., Pronin A.Yu., Mikova O.E. i soavt. Indikatory rannego preduprezhdeniya lekarstvennoi ustoichivosti VICh i ikh otsenka v nekotorykh regionakh Rossii. VICh-infektsiya i immunosupressii. 2018; 10(4): 67–75. https://doi.org/10.22328/2077-9828-2018-10-4-67-75

25. Flor-Parra F., Pérez-Pulido A.J., Pachón J., Pérez-Romero P. The HIV type 1 protease L10I minor mutation decreases replication capacity and confers resistance to protease inhibitors. AIDS Res. Hum. Retroviruses. 2011; 27(1): 65–70. https://doi.org/10.1089/aid.2010.0072

26. Ostankova Yu.V., Shchemelev A.N., Zueva E.B., Churina M.A., Valutite D.E., Semenov A.V. Molekulyarnaya epidemiologiya i farmakorezistentnost' VICh u patsientov s virusologicheskoi neeffektivnost'yu antiretrovirusnoi terapii v Arkhangel'skoi oblasti. VICh-infektsiya i immunosupressii. 2019; 11(4): 79–90. https://doi.org/10.22328/2077-9828-2019-11-4-79-9

27. Churina M.A., Ostankova Yu.V., Semenov A.V., Nikitina N.A., Rosolovskii A.P., Grebenkina E.V. i soavt. Molekulyarnaya epidemiologiya i farmakorezistentnost' VICh-1 u patsientov s neeffektivnost'yu ARVT v Velikom Novgorode. VICh-infektsiya i immunosupressii. 2017; 9(1): 82–92. https://doi.org/10.22328/2077-9828-2017-9-1-82-92