Preview

Журнал микробиологии, эпидемиологии и иммунобиологии

Расширенный поиск

Однонуклеотидные полиморфизмы членов суперсемейства интерлейкина-1: ассоциация с вирусными гепатитами В и С

https://doi.org/10.36233/0372-9311-121

Полный текст:

Аннотация

В обзоре представлена информация об однонуклеотидных полиморфизмах (single nucleotide polymorphism, SNP) в генах некоторых интерлейкинов (IL), входящих в суперсемейство IL-1, и их связи с различными заболеваниями человека как инфекционной, так и неинфекционной природы. Кратко изложена история обнаружения SNP и развитие научного поиска по данной проблеме до сегодняшнего времени. Описаны некоторые механизмы взаимодействия инфекционных агентов и иммунной системы человека с учётом SNP отдельных цитокинов суперсемейства IL-1. Приведены данные о связи ряда SNP в генах, кодирующих другие факторы иммунной системы, ассоциированные с особенностями течения вирусных гепатитов В и С. Обсуждается значение определения SNP-пропорции провоспалительных цитокинов и их антагонистов суперсемейства IL-1 среди здорового населения и соотношения отдельных SNP у определённых групп пациентов как параметра мониторинга систем эпидемиологического надзора за инфекционными заболеваниями.

Цель работы — представить актуальную информацию об ассоциации полиморфизмов в генах суперсемейства интерлейкина-1, а также некоторых цитокинов с патологическими состояниями человека, включая вирусные гепатиты В и С.

Согласно современным представлениям о патологии большинство заболеваний человека являются мультифакторными. Завершённый в 2000 г. международный проект «Геном человека» актуализировал новое и весьма важное направление для изучения молекулярно-генетических механизмов большого спектра как аутоиммунных, так и инфекционных болезней. Одним из следствий этого проекта явилось установление связей между восприимчивостью организма человека к различным заболеваниям, тяжестью их течения, исходами и эффективностью терапии, с одной стороны, и однонуклеотидными полиморфизмами (single nucleotide polymorphism, SNP) — с другой. Это вызвало большой интерес и мотивировало специалистов к проведению всесторонних исследований по новой проблеме.

SNP представляют собой минимально возможные варианты генетического кода — замену одного нуклеотидного основания на другое. В настоящее время достаточно широкое распространение получает близкая аббревиатура — SNV (single nucleotide variation, однонуклеотидные варианты), однако данное понятие несёт более общий смысл, включающий однонуклеотидные делеции и вставки, которые в кодирующих последовательностях приводят к сдвигу рамки считывания и терминации трансляции, что делает невозможным синтез белка. В настоящем обзоре будут рассмотрены исключительно нуклеотидные замены. Несинонимичная замена может привести, с одной стороны, к миссенс-мутации (появлению иной аминокислоты в кодируемом белке c возможным последующим изменением его свойств) или, с другой стороны, к нонсенс-мутации (образованию стоп-кодона, приводящего к остановке транскрипции). Синонимичные замены не затрагивают аминокислотную последовательность и, соответственно, не приводят к изменениям в кодируемом белке и нарушению его функций. SNP присутствуют как в кодирующих, так и в некодирующих участках гена. Так M.A. Mosrati и соавт. описали 2 полиморфных локуса в промоторной области регуляторного гена TERT (теломеразная обратная транскриптаза, являющаяся каталитической субъединицей фермента теломеразы), а именно rs2736100 (A→C) с достоверно более частым преобладанием гомозиготного С-варианта и rs10069690 (C→T) гомозиготы T у больных с первичной глиобластомой [1].

С наступлением эры молекулярной диагностики появились новые возможности по изучению связей SNP и различных патологических состояний человека. Значительная часть научных работ, опубликованных в начале 2000-х гг., была посвящена главным образом обнаружению новых SNP в составе геноме человека, без выявления корреляционных связей с различными заболеваниями [2, 3]. Итогом повышенного интереса исследователей разных стран мира явилось описание большого количества SNP в геноме человека. В обзоре R. Sachidanandam и соавт., обобщающем результаты многих работ, приведены данные о 1,42 млн полиморфизмов [4]. К настоящему времени окончательное количество полиморфизмов многократно превышает это значение: по данным проекта «1000 геномов» описано более 40 млн SNP генома человека. В это же время начались активные исследования, посвящённые выявлению связей SNP с различными заболеваниями. Так, M. Hijikata и соавт. сообщили об установлении корреляции между полиморфизмом промоторной области гена MxA, кодирующего белок устойчивости к миксовирусам (MX1, Gene ID: 4599), и вирусологическим ответом на лечение пациентов с хроническим гепатитом С (ХГС) [5]. Несколько позже S. Grösch и соавт. обнаружили связь между полиморфизмом гена MOR (μ-опиодный рецептор, Gene ID: 4988) и риском возникновения идиопатической эпилепсии [6].

Возросший интерес и быстрое накопление новой информации по проблеме определения роли SNP в возникновении патологических состояний послужили основанием для запуска в 2002 г. международного проекта «HapMap», который функционирует по сегодняшний день [7]. Главная его задача — полное картирование SNP в гаплоидном наборе генома человека. Важно отметить, что уже в конце 1990-х гг. были выполнены близкие исследования, в которых изучали возможности совместного влияния полиморфизмов сцепленных генов на некоторые патологические процессы. S. Chamberlain и соавт., R. Fujita и соавт. выявили ассоциацию полиморфизма локуса D9S5, расположенного в 9-й хромосоме, с мутацией в локусе FA, имеющей непосредственное отношение к развитию атаксии Фридрейха [8, 9].

Взаимодействие инфекционного агента и иммунной системы организма человека — весьма сложный и многофакторный процесс, в который активно вовлечены цитокины. Значительную часть цитокиновой системы составляет группа интерлейкинов (IL), в которую входит суперсемейство IL-1, включающее 11 белков. Они участвуют в начальной фазе инфекционного заболевания в процессах активации фагоцитоза и синтеза арахидоновой кислоты, являющейся предшественником (прекурсором) простагландинов и тромбоксанов [10]. Ранее в эту группу входили исключительно 4 белка: IL-1α, IL‑1β, IL-1RA, IL-18. Позже выявлены иные цитокины со схожим набором функций, вследствие чего их также включили в данное суперсемейство. С появлением новых номенклатурных единиц была изменена современная система наименования интерлейкинов, входящих в вышеуказанное суперсемейство (табл. 1).

Таблица 1. Наименования интерлейкинов, входящих в суперсемейство IL-1, принятые в новой и старой номенклатурах [11]
Table 1. Names of IL-1 superfamily interleukins in the new and previous nomenclatures [11]

В упрощённой схеме реализация воспалительного пути семейства IL-1 может быть представлена как конкурентное взаимодействие IL-1α, -1β и -1RA (антагонист интерлейкинового рецептора) с 3 рецепторами для данных интерлейкинов: IL1R1, -1R2, -1R3 (IL-1RAcP, аксессорный белок). В результате этого взаимодействия может быть активирован провоспалительный или, наоборот, противовоспалительный путь.

Функции IL-1α изучены не в полной мере, но, по мнению A. Werman и соавт., данный интерлейкин представляет собой сигнальную молекулу, которая является фактором транскрипции провоспалительных цитокинов [12]. Реализация воспалительного пути становится возможной при условии связывания IL-1α и IL-1β с рецептором IL-1R1 при обязательном участии IL-1RAcP. В случае связывания IL-1β с IL-1R2 (рецептором-приманкой) передача сигнала, инициирующего воспалительный путь, не осуществляется и развития воспалительного процесса не происходит [13]. Экспрессия генов IL-1α и IL-1β различна. α-Белок постоянно персистирует в эпителиальных и мезенхимальных клетках здорового организма, доказано его присутствие в значительных количествах при апоптозе клеток [14]. Активная транскрипция IL-1β возникает исключительно в ответ на развитие патологического процесса. Транскрипция генов группы цитокинов, в том числе IL‑1, активируется через опосредованное взаимодействие Toll-подобных рецепторов (Toll-like receptors, TLR) с первичными системами распознавания патоген-ассоциированных молекулярных паттернов (pathogen associated molecular patterns, PAMP), представляющих собой компоненты клеточной стенки бактерий и грибов, их нуклеиновые кислоты и белки, а также дистресс-ассоциированных молекулярных паттернов (distress associated molecular patterns, DAMP)). Последние являются эндогенными молекулами, возникающими при дисбалансе клеток организма человека в результате воздействия инфекционного агента либо при иных патологических состояниях.

Уровень экспрессии IL-1β и IL-1RA зависит от эпигенетических модификаций участков гена, отвечающих за кодирование данных белков, что подтвердили M.P. Madej и соавт. в эксперименте in vitro путём сравнения уровней экспрессии провоспалительных цитокинов и их антагонистов при двойном воздействии на изолированные моноциты и макрофаги инфекционным агентом бактериальной природы [14]. По нашему мнению, описанный выше механизм универсален и реализуется при многих патологических процессах, но для доказательства этой точки зрения необходимо проведение соответствующих исследований.

В настоящее время одним из наиболее изучаемых SNP IL-1α является локус rs1800587 (-889C→T). Предпринимаются многочисленные попытки установления взаимосвязи данного полиморфизма с различными патологическими состояниями, причём во многих исследованиях получены дискордантные результаты. Так, G. Pšemeneckienė и соавт. [15] выявили ассоциацию c повышенным риском возникновения болезни Альцгеймера. С другой стороны, A. Serretti и соавт. и S.H. Yildiz и соавт. не нашли доказательств вышеуказанной связи [16, 17]. Возможно, причина таких противоречий заключается в группах пациентов, принадлежащих к различным этническим сообществам: связь между SNP и болезнью Альцгеймера обнаружена у исследуемых из Литвы, но отсутствует у итальянцев, греков и турок. Подобные различия выявлены и при установлении ассоциации SNP rs1800587 (C→T) и риска развития посттравматического остеомиелита и многих других заболеваний. V. Asensi и соавт., A. Tsezou и соавт. указали на наличие положительной корреляции [18, 19], тогда как N. Jiang и соавт. — на её отсутствии [20]. Важно отметить, что спектр заболеваний, связанных с полиморфизмом rs1800587 (C→T), достаточно широк и ещё до конца не определён. Так, E. Korobeinikova и соавт. [21] сообщили о достоверном преобладании гомозиготного генотипа СC у пациентов с бόльшим размером первичной опухоли молочной железы и худшим прогнозом исхода заболевания по сравнению с иными генотипами этого SNP.

В силу того что члены суперсемейства IL-1 являются провоспалительными агентами иммунной системы, предпринимаются многочисленные попытки найти взаимосвязь между вариациями последовательностей, кодирующих участников группы IL-1, и широким спектром заболеваний человека. Результаты большого количества исследований указывают на отсутствие взаимосвязей, однако это представляет значительный интерес с позиции создания всеобщего банка данных. Так, A. Picos и соавт. [22] не выявили ассоциации полиморфизмов локусов rs16944 (-511C→T), rs1143634 (3953C→T), rs1800587(-889C→T) с гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью. Ассоциация между нуклеотидными полиморфизмами IL-1α по локусам rs1800587 (C→T) и rs17561 (G→T) и открытоугольной глаукомой, а также группой аутоиммунных заболеваний (системный склероз, ювенильный идиопатический артрит, ревматоидный артрит, рассеянный склероз и системная красная волчанка) также не обнаружена [23, 24]. Выявление отрицательных корреляционных связей весьма полезно для поиска новых генетических мишеней изучаемых заболеваний. В то же время такие результаты могут служить мотивом для повторного изучения исследуемых групп с изменёнными параметрами, материалами и методами.

IL-1β в настоящее время является более активно изучаемым членом семейства IL-1 по сравнению с IL-1α, что, по нашему мнению, может быть связано с высокой значимостью SNP в гене для функциональной активности продуцируемого белка. I. Gorący и соавт. [25] показали, что наличие аллеля С в локусе rs1143627 (-31T→C), расположенном в промоторной области кодирующего IL-1β гена, ассоциировано с более высокой вероятностью развития инсульта. S. Okada и соавт. [26] определили генотип ТТ в качестве фактора риска возникновения резервуарного илеита (паучита) при неспецифическом язвенном колите и вероятности его прогрессирования. T. Rech и соавт. [3] при изучении влияния полиморфизма локуса rs1143627 (-31T→C) пришли к выводу, что данный генотип ассоциирован с хроническим гастритом, обусловленным воздействием H. pylori, а также высказали предположение, что у лиц с генотипом ТТ экспрессия провоспалительного IL-1β существенно выше.

Полиморфные варианты локуса rs16944 (-511C→T) находятся в неравновесии по сцеплению с аллельными вариантами локуса rs1143627 (-31T→C). Наиболее неблагоприятным сочетанием является гаплотип С/Т (-31/-511). К такому выводу пришли M. Oliveira и соавт. [23] при изучении ассоциации полиморфизмов с открытоугольной глаукомой. N. Landvik и соавт. [27] удалось установить группу сцепления 4 полиморфизмов IL-1β: -3893G, -1464G, -511C и -31T, которая является фактором риска развития немелкоклеточного рака лёгкого, обусловленного свойством данного сочетания нуклеотидов активировать усиленную трансляцию молекул провоспалительного IL-1β.

IL-1RA, кодируемый геном IL-1RN, является мономерным гликозилированным белком и обладает равной аффинностью по отношению к рецепторам IL-1R1 и IL-1β, не вызывая последующего проведения сигнала, что приводит к антиинфламматорному эффекту [28]. Данный белок экспрессируется во многих тканях организма: кишечнике, лёгких, лимфатических узлах, печени, коже и др. Значительное повышение продукции IL-1RA может свидетельствовать о благоприятном прогнозе при острых состояниях, и, наоборот, при сниженном уровне превалирует провоспалительный профиль, что, в свою очередь, является предиктором развития хронического процесса.

Противовоспалительное действие IL-1RA успешно используется в медицинской практике. При лечении таких тяжёлых заболеваний, как ревматоидный артрит, атеросклероз, ишемическая болезнь сердца, сахарный диабет, метаболический синдром и др., успешно применяют препарат анакинра, созданный на основе модифицированной структуры белка IL-1Ra [29, 30]. В случае появления мутации в нуклеотидной последовательности, кодирующей IL-1RА, например делеции или инсерции нуклеотидов, высока вероятность синтеза нефункционального белка, что может привести к развитию синдрома дефицита антагониста рецептора интерлейкина (deficiency of IL-1 receptor antagonist, DIRA), характеризующегося тяжёлыми поражениями кожи и костной системы [31].

Ген IL-1RN имеет 5 аллельных вариантов в зависимости от числа включенных в него тандемных повторов (VNTR). Эти аллели состоят из 86 пар нуклеотидов и находятся в интроне 2. Аллель 2 (IL1RN*2), имеет, соответственно, 2 тандемных повтора, ассоциирована с повышенным риском возникновения атеросклероза сонных артерий [32] и ишемической болезни сердца [33]. Гаплотип IL1RN*2 также связан с мужским бесплодием [34], а генотип IL1RN*1/*1 А. Tripathy и соавт. ассоциировали с повышенным риском заражения вирусом Чикунгунья [35].

E. Ismail и соавт. показали, что SNP IL-1RN rs419598 (-2018T→C), генотип СТ возможно использовать в качестве предиктора более агрессивного течения ревматоидного артрита [36]. J. Lin и соавт. не выявили связи локусов IL-1RN rs6743376 и rs1542176 с риском развития инфаркта миокарда [37]. L Ibáñez и соавт. обнаружили протективные свойства аллеля T rs380092 (С→T), минимизирующие вероятность деструкции слоёв интима и медиа сосудов, предшествующей развитию атеросклероза [38]. M. Attur и соавт. показали, что CTA-гаплотип локусов rs419598/rs315952/rs9005 ассоциирован со сниженным риском возникновения остеоартрита коленного сустава [39].

Восприимчивость к возбудителям и степень выраженности инфекционного процесса являются индивидуальными характеристиками каждого человека. По данным ВОЗ, у 30% лиц, инфицированных вирусом гепатита С (ВГС), регистрируют спонтанный клиренс в течение первых 6 мес после заражения, без терапевтического вмешательства, а среди оставшихся 70% пациентов в 15–30% случаев развивается фиброз с переходом в цирроз печени (ЦП) [40]. Одним из ведущих факторов, определяющих индивидуальные особенности течения инфекционных процессов, в том числе вирусных гепатитов, является вариабельность генома человека. Определение генетических маркёров имеет значение для прогнозирования течения заболевания, индивидуальной восприимчивости пациента к той или иной схеме лечения, а также компьютерного моделирования эпидемического процесса с разработкой краткои среднесрочных сценариев его развития. Важным направлением поиска SNP, определяющих интенсивность инфекционного процесса при вирусных гепатитах, являются сигнальные пути передачи, обусловливающие реализацию иммунного ответа. В настоящее время внимание специалистов сосредоточено на роли SNP в генах HLA-DPB1, HLADPA1, DQB1, DQB2 и DQA2, входящих в состав главного комплекса гистосовместимости II класса, который, в свою очередь, отвечает за презентацию антигенов клеткам CD4+.

Согласно данным ВОЗ вирусные гепатиты В и С являются заболеваниями, наносящими тяжёлый ущерб здоровью населения многих стран мира. Ежегодно в мире от этих болезней, а также связанных с ними осложнений умирает более 900 тыс. человек, а 325 млн инфицированы вирусом гепатита В и/или С. С учётом особой актуальности этой проблемы в мировом масштабе в 2016 г. ВОЗ была принята Глобальная стратегия здравоохранения по вирусному гепатиту на 2016–2021 гг. «На пути к ликвидации вирусного гепатита». Напряжённая ситуация по вирусным гепатитам в мире обусловливает проведение научных исследований по всему спектру проблемы, включая поиск связей между SNP и гепатитами В и С. Наибольший интерес специалистов заключён в поиске закономерностей и факторов риска формирования ЦП и первичного рака печени (ПРП), которые являются наиболее тяжёлыми осложнениями при хроническом гепатите В (ХГВ) и ХГС (табл. 2).

Таблица 2. Ассоциации SNP с развитием ЦП и ПРП у пациентов с ХГВ и ХГС
Table 2. SNP associations with the development of liver cirrhosis (LC) and hepatocellular carcinoma (НСС) in patients with chronic hepatitis B (CHB) and C (CHC)


Примечание. 95% CI — 95% доверительный интервал; OR — отношение шансов.
1В ряде исследований для SNP TLR4 в локусах rs4986790 и rs4986791 не выявлено ассоциации с каким-либо из параметров при ХГВ и ХГС или получены результаты, отличные от указанного в табл. 2. Так, S. Katrinli и соавт. [59] не установили взаимосвязи полиморфизма rs4986790 и ХГВ, S. Pires-Neto Ode и соавт. [60] указали на отсутствие корреляции между rs4986790/rs4986791 и ХГВ/ХГС. I. Sghaier и соавт. [56] определили G-аллель локуса rs4986790 как риск-фактор хронизации при инфицировании вирусами гепатита В и С.
Note. 95% CI — 95% confidence interval; OR — odds ratio. 1
A number of studies addressing TLR4 rs4986790 and rs4986791 SNPs did not find any association with any parameter for CHB and CHC or obtained results different from those shown in Table 2. Katrinli et al. [59] found no association between the rs4986790 polymorphism and CHB; Pires-Neto Ode et al. [60] claimed the absence of any correlation of rs4986790 and rs4986791 with CHB and CHC. Sghaier et al. [56] identified the G allele at locus rs4986790 as a risk factor for chronic infection with hepatitis B and C viruses.

Исследователями разных стран обнаружены несколько полиморфизмов, ассоциированных с ЦП и ПРП. Наибольшее число работ выполнены в Китае, что обусловлено высокой эндемичностью этого региона в отношении гепатита В. В исследованиях D.K. Jiang и соавт. доказана ассоциация полиморфизма гена HLA-DQB1 (Gene ID: 3119) rs9275319 (A→G) с ЦП и ПРП [41, 63]. L.N. Cao и соавт. определили, что у пациентов с ХГВ генотип АА rs1800896 (G→A) IL-10 (Gene ID: 3586) может рассматриваться как риск-фактор формирования ЦП и ПРП по сравнению с аллелем GG [43]. В исследованиях, выполненных на когортах пациентов с ХГВ и ХГС в европейских странах, также выявлены ассоциации некоторых SNP и более высокого показателя риска развития ЦП и ПРП. Так, польские исследователи обнаружили повышенный риск возникновения ЦП у пациентов с ХГВ при гаплотипе GCCT 1082G/819C/592C/1353T гена IL10 (Gene ID 3586) [44]. M.Á. Jiménez-Sousa и соавт. и M. Cavalli и соавт. выявили связь rs4374383 (A→G) MERTK (Gene ID 10461) с повышенным риском формирования ЦП у пациентов с ХГС в Испании [46, 47].

Помимо ассоциаций с ЦП и ПРП в последние годы выявлены связи SNP с другими характеристиками, присущими инфекциям, вызванным вирусами гепатитов В и С (табл. 3).

Таблица 3. SNP, связанные с достижением устойчивого вирусологического ответа, спонтанного клиренса и высоким риском хронизации у пациентов с ХГВ и ХГС
Table 3. Simple nucleotide polymorphisms associated with achieving a sustained virological response, spontaneous clearance, and high risk of chronicity in patients with HBV and HCV infections

Метаанализ эпидемиологических исследований по выявлению связей SNP IL-28B (IFNL3; Gene ID: 282617) с гепатитами В и С, выполненный M.A. Jiménez-Sousa и соавт. [52], показал наличие ассоциации генотипа СС с более высокой частотой спонтанного выздоровления при заражении ВГС для лиц как монголоидной, так и европеоидной рас. Большой интерес представляют данные о связи сочетания генотипов ТТ/TT (IFNL4; Gene ID: 101180976) и СС (IFNL3; Gene ID: 282617) [53] со спонтанным клиренсом. Китайские исследователи выявили связь rs4986790 (A→G,T) гена HLA-DPB1 (Gene ID: 3115) с элиминацией HBsAg у пациентов с ХГВ [57]. Связь Т-аллеля rs4986790 (A→G,T) гена HLA-DPB1 (Gene ID: 3115) с повышенным риском хронизации при заражении ВГС выявили при обследовании когорты пациентов в Тунисе [56]. H. Shi и соавт. установили более высокий риск хронизации при остром вирусном гепатите В для носителей С-аллеля rs1053004 STAT3 (Gene ID: 6774) [45]. В Индии G. Maurya и соавт. показали, что генотип ТС rs1800871 (-819 T→C) гена IL10 (Gene ID: 3586) связан с более высокой вероятностью развития фульминантного вирусного гепатита Е на фоне ХГС [51]. Египетские исследователи продемонстрировали ассоциацию генотипа GG rs1800896 гена IL10 (Gene ID: 3586) с повышенной восприимчивостью к заражению ВГС [50].

Белки STAT3 и STAT4, кодируемые соответствующими генами, являются медиаторами экспрессии ряда генов, отвечающих за иммунный ответ, а также участвуют в активации процессов клеточного роста и апоптоза. IFNL3, как и IFNL4, обладает противовирусной и противоопухолевой активностью и действует в качестве лиганда для гетеродимерного цитокинового рецептора класса II. Последний состоит из IL-10RB и IFNLR1 и является активатором JAK/STAT-пути передачи сигнала для осуществления противовирусного эффекта. Ген MERTK кодирует белок MER (MER proto-oncogene tyrosine kinase), который является частью TAM RTK (Tyro3, Axl, Mer receptor tirosine kinase) — семейства рецепторных киназ — и представляет собой трансмембранный белок с 2 доменами фибронектина III типа, 1 доменом тирозинкиназы и 2 иммуноглобулин-подобными доменами. MER ингибирует сигнальные пути, запускаемые цитокинами и лигандами TLR, через супрессор сигнального белка цитокинов, а также участвует в обеспечении клиренса клеток, подвергнутых апоптозу [61]. TLR4 является сигнальным белком, направляющим сигнал в случае развития гепатитов В и С в клетки Купфера, в результате чего происходит активация синтеза цитокинов воспаления, таких как TNF-α, IL-1β, -6, -12, -18, а также противовоспалительных IL-10, -4, TGFβ и др. IL-6 является индуктором выработки белков острой фазы воспаления; при гепатитах В и С участвует в усилении митоза клеток печени. Активация синтеза IL-6 происходит посредством как TLR4, так и IL-1 и TNF-α [62]. IL-10 является индуктором синтеза Th2, моноцитов, макрофагов, цитотоксических T-лимфоцитов, тучных клеток, ингибирует активацию Th1, NK-клеток и способствует продукции коллагена клетками Купфера печени и тем самым является одним из факторов, определяющих развитие фиброза и ЦП. Функция TNF-α — индукция синтеза IFN-γ и CD8+.

IL-28B относится к интерферонам 3 типа (λ) с высоким противовирусным действием за счёт опосредованной через JAK/STAT-сигнальный каскад активации протеинкиназы, блокирующей репликацию ВГС.

IFN-γ обладает большим спектром иммунорегуляторных свойств: активирует макрофаги и моноциты, нейтрофилы, NK-клетки, стимулирует дифференцировку T- и B-лимфоцитов.

Среди менее изученных полиморфизмов представляется перспективным направлением установление взаимосвязей между SNP суперсемейства IL1 и вирусными гепатитами ввиду значимой биологической роли вышеуказанных провоспалительных цитокинов и их антагонистов. В настоящее время опубликованы результаты исследований по этой
тематике. Так, S.Z.K. Estfanous и соавт. установили, что для SNP IL-1β rs1143629 гомозиготный вариант АА достоверно чаще встречается у пациентов с ХГС, однако для IL-1β rs1143634 корреляция отсутствовала [64]. В свою очередь для SNP IL-18, генотип GG rs1946518 выявлена связь с низкой восприимчивостью к инфицированию ВГС, а наличие аллеля Т сочеталось с высоким риском заражения. A. Biswas и соавт. выявили преобладание генотипа CC IL-1β (-511) (С/Т) у пациентов с бессимптомным течением ХГС [65]. В отличие от пациентов с ЦП и контрольной группой здоровых людей, генотип 2/2 для IL-1RN чаще обнаруживали у лиц с ЦП. Сочетание же генотипов IL-1β (-511) и IL 1RN в виде CC-1/2 характерно для бессимптомного течения ХГС, тогда как TT-2/2 — для больных ЦП.

Связь полиморфизмов и различных патологий в настоящее время изучается во многих странах. Для эпидемиологических исследований знание взаимосвязей SNP и восприимчивости человека к различным заболеваниям, тяжести их течения и исхода, эффективности медикаментозной терапии имеет огромное значение. Важной составляющей современных систем эпидемиологического надзора за инфекционными болезнями является разработка компьютерных моделей развития эпидемического процесса с максимально возможной точностью. Без определения SNP-пропорции среди здорового населения и соотношения отдельных SNP у определённых групп пациентов разработка достоверных прогнозных сценариев эволюции эпидемического процесса невозможна. Необходимость повышения эффективности противоэпидемической работы актуализирует проведение соответствующих исследований и включение методик для определения SNP-пропорций в систему эпидемиологического надзора в качестве параметра мониторинга. С учётом значимой биологической роли провоспалительных цитокинов и их антагонистов, составляющих суперсемейство IL-1, изучение взаимосвязей SNP и вирусных гепатитов В и С представляется одной из первоочередных задач.

Список литературы

1. Mosrati M.A., Malmström A., Lysiak M., Krysztofiak A., Hallbeck M., Milos P., et al. TERT promoter mutations and polymorphisms as prognostic factors in primary glioblastoma. Oncotarget. 2015; 6(18): 16663–73. https://doi.org/10.18632/oncotarget.4389

2. Risch N.J. Searching for genetic determinants in the new millennium. Nature. 2000; 405(6788): 847–56. https://doi.org/10.1038/35015718

3. Rech T.F., Mazzoleni L.E., Mazzoleni F., Francesconi C.F.M., Sander G.B., Michita R.T., et al. Analysis of the influence of interleukin-1β gene polymorphism on gastric inflammatory response and precancerous lesions development in patients with functional dyspepsia. Immunol. Invest. 2020; 49(5): 585–96. https://doi.org/10.1080/08820139.2019.1710532

4. Sachidanandam R., Weissman D., Schmidt S.C., Kakol J.M., Stein L.D., Marth G., et al. A map of human genome sequence variation containing 1.42 million single nucleotide polymorphisms. Nature. 2001; 409(6822): 928–33. https://doi.org/10.1038/35057149

5. Hijikata M., Ohta Y., Mishiro S. Identification of a single nucleotide polymorphism in the MxA gene promoter (G/T at nt-88) correlated with the response of hepatitis C patients to interferon. Intervirology. 2000; 43(2): 124–7. https://doi.org/10.1159/000025035

6. Grösch S., Niederberger E., Lötsch J., Skarke C., Geisslinger G. A rapid screening method for a single nucleotide polymorphism (SNP) in the human MOR gene. Br. J. Clin. Pharmacol. 2001; 52(6): 711–4. https://doi.org/10.1046/j.0306-5251.2001.01504.x

7. International HapMap Consortium. The International HapMap Project. Nature. 2003; 426(6968): 789–96. https://doi.org/10.1038/nature02168

8. Chamberlian S, Shaw J., Rowland A., Wallis J., South S., Nakamura Y., et al. Mapping of mutation causing Friedreich’s ataxia to human chromosome 9. Nature (London). 1988; 334(6179): 248–50. https://doi.org/10.1038/334248a0

9. Fujita R., Agid Y., Trouillas P., Seck A., Tommasi-Davenas C., Driesel A.J., et al. Confirmation of linkage of Friedreich ataxia to chromosome 9 and identification of a new closely linked marker. Genomics. 1989; 4(1): 110–1. https://doi.org/10.1016/0888-7543(89)90323-6

10. Сташкевич Д.С., Филиппова Ю.Ю., Бурмистрова А.Л. Актуальные вопросы иммунологии: система цитокинов, биологическое значение, генетический полиморфизм, методы определения. Челябинск: Цицеро; 2016.

11. Dinarello C.A. Interleukin-1 in the pathogenesis and treatment of inflammatory diseases. Blood. 2011; 117(14): 3720–32. https://doi.org/10.1182/blood-2010-07-273417

12. Werman A., Werman-Venkert R., White R., Lee J. K., Werman B., Krelin Y., et al. The precursor form of IL-1alpha is an intracrine proinflammatory activator of transcription. Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 2004; 101(8): 2434–9. https://doi.org/10.1073/pnas.0308705101

13. Boraschi D., Italiani P., Weil S., Martin M.U. The family of the interleukin-1 receptors. Immunol. Rev. 2017; 281(1): 197–232. https://doi.org/10.1111/imr.12606

14. Madej M.P., Töpfer E., Boraschi D., Italiani P. Different regulation of interleukin-1 production and activity in monocytes and macrophages: innate memory as an endogenous mechanism of IL-1 inhibition. Front. Pharmacol. 2017; 8: 335. https://doi.org/10.3389/fphar.2017.00335

15. Pšemeneckienė G., Petrikonis K., Rastenytė A.D. Polymorphisms of proinflammatory cytokines in relation to APOE Epsilon 4 and risk of Alzheimer's disease in the Lithuanian population. Medicina (Kaunas). 2019; 55(10): 689. https://doi.org/10.3390/medicina55100689

16. Serretti A., Olgiati P., Politis A., Malitas P., Albani D., Dusi S., et al. Lack of association between interleukin-1 alpha rs1800587 polymorphism and Alzheimer's disease in two independent European samples. J. Alzheimers Dis. 2009; 16(1): 181–7. https://doi.org/10.3233/JAD-2009-0946

17. Yildiz S.H., Erdogan M.O., Artan S., Solak M., Yaman M., Ozbabalik B.D., et al. Association of Alzheimer's disease with APOE and IL-1α gene polymorphisms. Am. J. Alzheimers Dis. Other Demen. 2015; 30(8): 756–61. https://doi.org/10.1177/1533317512461557

18. Asensi V., Alvarez V., Valle E., Meana A., Fierer J., Coto E., et al. IL-1 alpha (-889) promoter polymorphism is a risk factor for osteomyelitis. Am. J. Med. Genet. A. 2003; 119A(2): 132–6. https://doi.org/10.1002/ajmg.a.20137

19. Tsezou A., Poultsides L., Kostopoulou F., Zintzaras E., Satra M., Kitsiou-Tzeli S., et al. Influence of interleukin 1alpha (IL-1alpha): IL-4, and IL-6 polymorphisms on genetic susceptibility to chronic osteomyelitis. Clin. Vaccine Immunol. 2008; 15(12): 1888–90. https://doi.org/10.1128/CVI.00209-08

20. Jiang N., Li S.Y., Ma Y.F., Hu Y.J., Lin Q.R., Yu B. Associations between interleukin gene polymorphisms and risks of developing extremity posttraumatic osteomyelitis in Chinese Han population. Mediators Inflamm. 2020; 2020: 3278081. https://doi.org/10.1155/2020/3278081

21. Korobeinikova E., Ugenskiene R., Insodaite R., Rudzianskas V., Jaselske E., Poskiene L., et al. Association of angiogenesis and inflammation-related gene functional polymorphisms with early-stage breast cancer prognosis. Oncol. Lett. 2020; 19(6): 3687–700. https://doi.org/10.3892/ol.2020.11521

22. Picos A., Vulturar R., Picos A., Chis A., Chiorean I., Piciu A., et al. Interleukin-1A and interleukin-1B gene polymorphisms in gastroesophageal reflux disease. Exp. Ther. Med. 2020; 20(4): 3394–8. https://doi.org/10.3892/etm.2020.9030

23. Oliveira M.B., de Vasconcellos J.P.C., Ananina G., Costa V.P., de Melo M.B. Association between IL1A and IL1B polymorphisms and primary open angle glaucoma in a Brazilian population. Exp. Biol. Med. (Maywood). 2018; 243(13): 1083–91. https://doi.org/10.1177/1535370218809709

24. Su H., Rei N., Zhang L., Cheng J. Meta-analyses of IL1A polymorphisms and the risk of several autoimmune diseases published in databases. PLoS One. 2018; 13(6): e0198693. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0198693

25. Gorący I., Kaczmarczyk M., Ciechanowicz A., Lewandowska K., Jakubiszyn P., Bodnar O., et al. Polymorphism of interleukin 1B may modulate the risk of ischemic stroke in polish patients. Medicina (Kaunas). 2019; 55(9): 558. https://doi.org/10.3390/medicina55090558

26. Okada S., Hata K., Shinagawa T., Noguchi T., Tanaka T., Kawai K., et al. A polymorphism in interleukin-1β gene is associated with the development of pouchitis in Japanese patients with ulcerative colitis. Digestion. 2019; 1–10. https://doi.org/10.1159/000503283

27. Landvik N.E., Hart K., Skaug V., Stangeland L.B., Haugen A., Zienolddiny S. A specific interleukin-1B haplotype correlates with high levels of IL1B mRNA in the lung and increased risk of non-small cell lung cancer. Carcinogenesis. 2009; 30(7): 1186–92. https://doi.org/10.1093/carcin/bgp122

28. Srinivasan L., Harris M.C., Kilpatrick L.E. Cytokines and inflammatory response in the fetus and neonate. In: Fetal and Neonatal Physiology. Elsevier; 2017: 1241–54.e4. https://doi.org/10.1016/b978-0-323-35214-7.00128-1

29. Cavalli G., Dinarello C.A. Anakinra therapy for non-cancer inflammatory diseases. Front. Pharmacol. 2018; 9: 1157. https://doi.org/10.3389/fphar.2018.01157

30. Bachove I., Chang C. Anakinra and related drugs targeting interleukin-1 in the treatment of cryopyrin-associated periodic syndromes. Open Access Rheumatol. 2014; (6): 15–25. https://doi.org/10.2147/OARRR.S46017

31. Aksentijevich I., Masters S.L., Ferguson P.J., Dancey P., Frenkel J., van Royen-Kerkhoff A., et al. An autoinflammatory disease with deficiency of the interleukin-1-receptor antagonist. N. Engl. J. Med. 2009; 360(23): 2426–37. https://doi.org/10.1056/NEJMoa0807865

32. Worrall B.B., Azhar S., Nyquist P.A., Ackerman R.H., Hamm T.L., DeGraba T.J. Interleukin-1 receptor antagonist gene polymorphisms in carotid atherosclerosis. Stroke. 2003; 34(3): 790–3. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000057815.79289.EC

33. Worrall B.B., Brott T.G., Brown R.D. Jr., Brown W.M., Rich S.S., Arepalli S., et al. IL1RN VNTR polymorphism in ischemic stroke: analysis in 3 populations. Stroke. 2007; 38(4): 1189–96. https://doi.org/10.1161/01.STR.0000260099.42744.b0

34. Jaiswal D., Trivedi S., Singh R., Dada R., Singh K. Association of the IL1RN gene VNTR polymorphism with human male infertility. PLoS One. 2012; 7(12): e51899. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0051899

35. Tripathy A., Ganu M., Sonam L., Alagarasu K., Walimbe A., Thanapati S., et al. Association of IL1RN VNTR polymorphism with chikungunya infection: a study from Western India. J. Med. Virol. 2019; 91(11): 1901–8. https://doi.org/10.1002/jmv.25546

36. Ismail E., Nofal O.K.J., Sakthiswary R., Shaharir S.S., Sridharan R. The clinical significance of interleukin-1 receptor antagonist +2018 polymorphism in rheumatoid arthritis. PLoS One. 2016; 11(4): e0153752. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0153752

37. Lin J., Wang Y., Wang Y., Pan Y. Inflammatory biomarkers and risk of ischemic stroke and subtypes: A 2-sample Mendelian randomization study. Neurol. Res. 2020; 42(2): 118–25. https://doi.org/10.1080/01616412.2019.1710404

38. Ibáñez L., Velli P.S., Font R., Jaén A., Royo J., Irigoyen D., et al. HIV-infection, atherosclerosis and the inflammatory pathway: candidate gene study in a Spanish HIV-infected population. PLoS One. 2014; 9(11): e112279. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0112279

39. Attur M., Wang H.Y., Kraus V.B., Bukowski J.F., Aziz N., Krasnokutsky S., et al. Radiographic severity of knee osteoarthritis is conditional on interleukin 1 receptor antagonist gene variations. Ann. Rheum. Dis. 2010; 69(5): 856–61. https://doi.org/10.1136/ard.2009.113043

40. ВОЗ. Гепатит C. Available at: https://www.who.int/ru/newsroom/fact-sheets/detail/hepatitis-c

41. Jiang D.K., Sun J., Cao G., Liu Y., Lin D., Gao Y.Z., et al. Genetic variants in STAT4 and HLA-DQ genes confer risk of hepatitis B virus-related hepatocellular carcinoma. Nat. Genet. 2013; 45(1): 72–5. https://doi.org/10.1038/ng.2483

42. Abd El-Baky R.M., Hetta H.F., Koneru G., Ammar M., Shafik E.A., Mohareb D.A., et al. Impact of interleukin IL-6 rs1474347 and IL-10 rs-1800896 genetic polymorphisms on the susceptibility of HCV-infected Egyptian patients to hepatocellular carcinoma. Immunol. Res. 2020; 68(3): 118–25. https://doi.org/10.1007/s12026-020-09126-8

43. Cao L.N., Cheng S.L., Liu W. IL10 rs1800896 polymorphism is associated with liver cirrhosis and chronic hepatitis B. Genet. Mol. Res. 2016; 15(1). https://doi.org/10.4238/gmr.15017256

44. Rybicka M., Woziwodzka A., Sznarkowska A., Romanowski T., Stalke P., Dręczewski M., et al. Genetic variation in IL-10 influences the progression of hepatitis B infection. Int. J. Infect. Dis. 2020; 96: 260–5. https://doi.org/10.1016/j.ijid.2020.04.079

45. Shi H., He H., Ojha S.C., Sun C., Fu J., Yan M., et al. Association of STAT3 and STAT4 polymorphisms with susceptibility to chronic hepatitis B virus infection and risk of hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Biosci. Rep. 2019; 39(6): BSR20190783. https://doi.org/10.1042/BSR20190783

46. Jiménez-Sousa M.Á., Gómez-Moreno A.Z., Pineda-Tenor D., Brochado-Kith O., Sánchez-Ruano J.J., Artaza-Varasa T., et al. The myeloid-epithelial-reproductive tyrosine kinase (MERTK) rs4374383 polymorphism predicts progression of liver fibrosis in hepatitis C virus-infected patients: a longitudinal study. J. Clin. Med. 2018; 7(12): 473. https://doi.org/10.3390/jcm7120473

47. Cavalli M., Pan G., Nord H., Wallén Arzt E., Wallerman O., Wadelius C. Genetic prevention of hepatitis C virus-induced liver fibrosis by allele-specific downregulation of MERTK. Hepatol. Res. 2017; 47(8): 826–30. https://doi.org/10.1111/hepr.12810

48. Agúndez J.A., García-Martín E., Devesa M.J., Carballo M., Martínez C., Lee-Brunner A., et al. Polymorphism of the TLR4 gene reduces the risk of hepatitis C virus-induced hepatocellular carcinoma. Oncology. 2012; 82(1): 35–40. https://doi.org/10.1159/000335606

49. Chang S.W., Fann C.S., Su W.H., Wang Y.C., Weng C.C., Yu C.J., et al. A genome-wide association study on chronic HBV infection and its clinical progression in male Han-Taiwanese. PLoS One. 2014; 9(6): e99724. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0099724

50. Sheneef A., Esmat M.M., Mohammad A.N., Mahmoud A.A., Moghazy H.M., Noureldin A.K. Interleukin-10 and interferon gamma gene polymorphisms and hepatitis C virus-related liver cirrhosis risk. J. Interferon Cytokine Res. 2017; 37(4): 175–80. https://doi.org/10.1089/jir.2016.0106

51. Maurya G., Hazam R.K., Ruttala R., Karna R., Das B.C., Kar P. A study of association between regulatory polymorphism in the IL-10 gene promoter region and acute viral hepatitis, and acute liver failure. Indian J. Gastroenterol. 2018; 37(4): 293–8. https://doi.org/10.1007/s12664-018-0858-5

52. Jiménez-Sousa M.A., Fernández-Rodríguez A., Guzmán-Fulgencio M., García-Álvarez M., Resino S. Meta-analysis: implications of interleukin-28B polymorphisms in spontaneous and treatment-related clearance for patients with hepatitis C. BMC Med. 2013; 11: 6. https://doi.org/10.1186/1741-7015-11-6

53. Малов С.И. Сравнительная клинико-эпидемиологическая характеристика вирусного гепатита С на сопредельных территориях России и Монголии: Автореф. дисс. ... канд. мед. наук. М.; 2017.

54. Świątek-Kościelna B., Kałużna E., Strauss E., Nowak J., Bereszyńska I., Gowin E., et al. Prevalence of IFNL3 rs4803217 single nucleotide polymorphism and clinical course of chronic hepatitis C. World J. Gastroenterol. 2017; 23(21): 3815–24. https://doi.org/10.3748/wjg.v23.i21.3815

55. Posuwan N., Payungporn S., Tangkijvanich P., Ogawa S., Murakami S., Iijima S., et al. Genetic association of human leukocyte antigens with chronicity or resolution of hepatitis B infection in Thai population. PLoS One. 2014; 9(1): e86007. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0086007

56. Sghaier I., Zidi S., Mouelhi L., Ghazoueni E., Brochot E., Almawi W.Y., et al. TLR3 and TLR4 SNP variants in the liver disease resulting from hepatitis B virus and hepatitis C virus infection. Br. J. Biomed. Sci. 2019; 76(1): 35–41. https://doi.org/10.1080/09674845.2018.1547179

57. Wu J.F., Chen C.H., Ni Y.H., Lin Y.T., Chen H.L., Hsu H.Y., et al. Toll-like receptor and hepatitis B virus clearance in chronic infected patients: a long-term prospective cohort study in Taiwan. J. Infect. Dis. 2012; 206(5): 662–68. https://doi.org/10.1093/infdis/jis420

58. Al-Qahtani A.A., Al-Anazi M.R., Al-Zoghaibi F., Abdo A.A., Sanai F.M., Khan M.Q., et al. The association of toll-like receptor 4 polymorphism with hepatitis C virus infection in Saudi Arabian patients. BioMed Res. Int. 2014; 2014: 357062. https://doi.org/10.1155/2014/357062

59. Katrinli S., Nigdelioglu A., Ozdil K., Dinler-Doganay G., Doganay L. The association of variations in TLR genes and spontaneous immune control of hepatitis B virus. Clin. Res. Hepatol. Gastroenterol. 2018; 42(2): 139–44. https://doi.org/10.1016/j.clinre.2017.10.002

60. Pires-Neto Ode S., de Sá K.S., Santana B.B., Gomes S.T., Amoras Eda S., Conde S.R., et al. Lack of association between polymorphisms of the TLR4 gene and infection with the hepatitis B and C viruses. Mediators Inflamm. 2015; 2015: 150673. https://doi.org/10.1155/2015/150673

61. Zagórska A., Través P.G., Jiménez-García L., Strickland J.D., Oh J., Tapia F.J., et al. Differential regulation of hepatic physiology and injury by the TAM receptors Axl and Mer. Life Sci. Alliance. 2020; 3(8): e202000694. https://doi.org/10.26508/lsa.202000694

62. Schmidt-Arras D., Rose-John S. IL-6 pathway in the liver: from physiopathology to therapy. J. Hepatol. 2016; 64(6): 14031415. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2016.02.004

63. Jiang D.K., Ma X.P., Wu X., Peng L., Yin J., Dan Y., et al. Genetic variations in STAT4, C2, HLA-DRB1 and HLA-DQ associated with risk of hepatitis B virus-related liver cirrhosis. Sci. Rep. 2015; 5: 16278. https://doi.org/10.1038/srep16278

64. Estfanous S.Z.K., Ali S.A., Seif S.M., Soror S.H.A., Abdelaziz D.H.A. Inflammasome genes' polymorphisms in Egyptian chronic hepatitis C patients: influence on vulnerability to infection and response to treatment. Mediators Inflamm. 2019; 2019: 3273645. https://doi.org/10.1155/2019/3273645

65. Biswas A., Panigrahi R., Pal M., De B.K., Chakrabarti S., Ghosh M.K., et al. Association of interleukin-1β and gene polymorphisms with liver pathogenesis in hepatitis B virus Infection among Eastern Indian population. J. Clin. Exp. Hepatol. 2013; 3(4): 281–7. https://doi.org/10.1016/j.jceh.2013.11.006


Об авторах

Н. В. Власенко
Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии
Россия

Власенко Наталья Викторовна — лаборант-исследователь лаборатории вирусных гепатитов отдела молекулярной диагностики и эпидемиологии

Москва



Н. С. Чурилова
Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии
Россия

Чурилова Надежда Сергеевна — лаборант-исследователь лаборатории вирусных гепатитов отдела молекулярной диагностики и эпидемиологии

Москва



Я. В. Панасюк
Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии
Россия

Панасюк Ярина Васильевна — врач-эпидемиолог лаборатории вирусных гепатитов отдела молекулярной диагностики и эпидемиологии

Москва



В. В. Клушкина
Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии
Россия

Клушкина Виталина Владимировна — кандидат медицинских наук, врач-эпидемиолог лаборатории вирусных гепатитов отдела молекулярной диагностики и эпидемиологии

Москва



Д. В. Дубоделов
Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии
Россия

Дубоделов Дмитрий Васильевич — кандидат медицинских наук, старший научный сотрудник лаборатории вирусных гепатитов отдела молекулярной диагностики и эпидемиологии

Москва



Е. Н. Кудрявцева
Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии
Россия

Кудрявцева Елена Николаевна — доктор биологических наук, консультант организационно-методического отдела

Москва



Т. А. Семененко
Национальный исследовательский центр эпидемиологии и микробиологии имени почётного академика Н.Ф. Гамалеи
Россия

Семененко Татьяна Анатольевна — доктор медицинских наук, профессор, руководитель отдела эпидемиологии

Москва



С. Н. Кузин
Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии
Россия

Кузин Станислав Николаевич — доктор медицинских наук, профессор, заведующий лабораторией вирусных гепатитов

Москва



В. Г. Акимкин
Центральный научно-исследовательский институт эпидемиологии
Россия

Акимкин Василий Геннадиевич — доктор медицинских наук, академик РАН, директор

Москва



Просмотров: 77


Creative Commons License
Контент доступен под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 License.


ISSN 0372-9311 (Print)
ISSN 2686-7613 (Online)